3 décembre 2021

Best of des grandes études 2020 - 1ère partie

Coordination et réalisation : R. Haïat (Saint-Germain-en-Laye)

1 - Prévention primaire

 

En prévention primaire, la consommation d’huile d’olive diminue,
aux Etats-Unis aussi, le risque de maladie CV et coronaire.

 

Il est bien établi que la consommation d’huile d’olive dans la population méditerranéenne est associée à un moindre risque de maladie cardiovasculaire (CV).

Mais qu’en est-il dans la population des Etats-Unis ?

Guasch-Ferré et al. ont tenté de le déterminer à partir des données de deux grandes études, à savoir la Nurses’ Health Study, menée entre 1990 et 2014, sur 61 181 femmes et la Health Professionals Follow-up Study menée entre 1990 et 2014, sur 1 797 hommes. A l’état basal, les participants à ces 2 études étaient indemnes de cancer, maladie CV et AVC.

Le régime alimentaire a été évalué, à l’inclusion puis tous les 4 ans, au moyen d’un questionnaire.

 

Critère principal : maladie CV, maladie coronaire, AVC.

Suivi : 24 ans.

 

Au cours du suivi, il a été dénombré 9 797 cas de maladie CV dont 6 034 cas de maladie coronaire et 3 802 cas d’AVC.

Après des ajustements qui prenaient en compte les particularités marquantes de l’alimentation et du mode de vie, comparés aux sujets qui ne consommaient pas d’huile d’olive, ceux qui en consommaient beaucoup (> 0,5 cuillérée à soupe/jour soit > 7 g/j) avaient significativement un moindre risque de maladie CV (-14 % ; HR poolé = 0,86 ; IC95 = 0,79-0,94) et de maladie coronaire (-18 % ; HR poolé = 0,82 ; IC95 = 0,73-0,91). 

Cependant, il n’a pas été mis en évidence de corrélation significative entre la consommation d’huile d’olive et l’incidence des AVC pris dans leur ensemble ou restreints aux seuls AVC ischémiques.

Le fait de remplacer 5 g/j de margarine, beurre, mayonnaise ou graisse provenant de produits laitiers par une quantité équivalente d’huile d’olive, s’est trouvée associée à une diminution de 5 % du risque global de maladie CV et à une diminution de 5 % du risque de maladie coronaire.

Aucune association significative n’a été observée quand l’huile d’olive a été comparée à d’autres huiles végétales.

L’analyse d’un échantillon de participants a montré qu’une plus grande consommation d’huile d’olive était associée à des taux plus bas de biomarqueurs de l’inflammation et à un meilleur profil lipidique.

 

En conclusion, dans la population constituée par l’ensemble de 2 vastes cohortes prospectives de sujets des deux sexes habitant les Etats-Unis, une consommation accrue d’huile d’olive s’est trouvée associée à un moindre taux de maladie coronaire et d’événements CV pris dans leur globalité. La substitution de la margarine, du beurre, de la mayonnaise et des graisses provenant de produits laitiers par de l’huile d’olive pourrait conduire à une réduction du risque de maladie CV et coronaire.

 

2. Prévention secondaire

 
En prévention secondaire, les inhibiteurs de P2Y12, en monothérapie, ne sont pas supérieurs à l’aspirine.

 

Les recommandations internationales préconisent de mettre sous antiagrégant plaquettaire les patients qui ont une athérosclérose dument objectivée.

Chiarito et al. ont comparé, en prévention secondaire, l’efficacité et la sécurité d’emploi d’un inhibiteur de P2Y12 à celles de l’aspirine, tous deux prescrits en monothérapie.

Pour ce faire, ils ont réalisé une revue systématique et une métaanalyse des essais randomisés, (parus jusqu’en décembre 2019) qui avaient comparé un inhibiteur de P2Y12 et l’aspirine prescrits en monothérapie, en prévention secondaire, chez des patients qui avaient une maladie cérébrovasculaire, coronaire ou artérielle périphérique.

 

Co-critères principaux : IDM et AVC.

Critères secondaires principaux : décès de toute cause et décès d’origine vasculaire.

 

La métaanalyse a finalement porté sur 9 études randomisées regroupant 42 108 patients qui ont été assignés par randomisation à un inhibiteur de P2Y12 (n = 21 043) ou à l’aspirine (n = 21 065).

Comparés aux patients du groupe aspirine, les patients du groupe inhibiteur de P2Y12 ont présenté une très légère diminution du risque d’IDM, à la limite de la significativité (OR = 0,81 ; IC95 = 0,66-0,99] ; I² = 10,9 %). En pratique, il aura fallu traiter 244 patients par un inhibiteur de P2Y12 pour prévenir la survenue d’un seul IDM.

Il n’a pas été noté de différence entre les 2 groupes thérapeutiques quant au risque d’AVC (OR = 0,93 ; IC95 = 0,82-1,06 ; I² = 34,5 %), de décès de toute cause (OR = 0,98 ; IC95 = 0,89-1,08 ; I² = 0 %) et de décès d’origine vasculaire (OR = 0,97 ; IC95 = 0,86-1,09 ; I² = 0 %).

De même, il n’a pas été noté de différence entre les 2 groupes thérapeutiques quant au risque de saignement majeur (OR = 0,90 ; IC95 = 0,74-1,10 ; I² = 3,9 %).

Tous ces résultats sont restés constants quel que soit l’inhibiteur de P2Y12 utilisé.

 

En conclusion, en prévention secondaire, comparée à l’aspirine, la prise d’un inhibiteur de P2Y12 en monothérapie, a diminué davantage mais très légèrement le risque d’IDM et a eu la même efficacité pour prévenir la survenue d’un AVC. Dans la mesure où, par ailleurs, l’inhibiteur de P2Y12 n’a apporté aucun bénéfice supplémentaire, par rapport à l’aspirine, en termes de réduction de l’incidence des décès de toute cause et des décès d’origine vasculaire, il n’est pas évident qu’il faille, dans cette indication, le préférer à l’aspirine.

Un petit nombre de FDR fréquents et modifiables est responsable de la majorité des cas de maladie CV et décès de par le monde.

Telle est la conclusion de PURE (Prospective Urban Rural Epidemiology), étude internationale (21 pays dans 5 continents, regroupés en fonction du niveau économique du pays), prospective, menée par Yusuf et al. afin de mesurer l’effet de l’amélioration du taux de 14 FDR potentiellement modifiables sur l’incidence des événements CV et de la mortalité.

L’étude a porté sur 155 722 participants indemnes de maladie CV, inclus entre 2005 et 2016 dans 21 pays dont le niveau de revenus était : élevé (17 249 participants soit 11,1 %) ; moyen (102 680 participants soit 65,9 %) ; ou bas (35 793 participants soit 23,0 %).

 

Critère composite principal : événements CV (décès CV, IDM, AVC, insuffisance cardiaque) et mortalité. 

Suivi : 10 ans au moins.

 

L’étude a déterminé la prévalence, les hazard ratios (HRs IC95) et les fractions attribuables à la population concernant les événements CV et la mortalité ainsi qu’un ensemble de facteurs : comportementaux (tabagisme, consommation d’alcool, diététique, activité physique, apport sodique) ; métaboliques (taux de lipides, niveau de la PA, présence d’un diabète, d’une obésité) ; socio-économiques et psycho-sociaux (éducation, état dépressif) ; et pollution de l’air respiré au domicile.

Globalement, dans l’ensemble de la cohorte, environ 70 % des cas d’événements CV et de décès étaient attribuables à des FDR modifiables.

Les FDR métaboliques étaient prédominants dans la responsabilité du risque d’événements CV (41,2 % des fractions attribuables à la population) et, à ce titre, l’HTA était le FDR dominant (22,3 % des fractions attribuables à la population).

Les FDR comportementaux ont le plus contribué à la mortalité (26,3 % des fractions attribuables à la population) et, parmi eux, c’est le bas niveau d’éducation qui était le FDR le plus important (12,5 % des fractions attribuables à la population). 

Pour ce qui est des événements CV, la pollution de l’air du domicile était associée à 13,9 % des fractions attribuables à la population.

C’est dans les pays à niveau de revenus moyen ou faible (comparés aux pays à niveau de revenus élevés) que la pollution de l’air du domicile, une mauvaise diététique et un bas niveau d’éducation, ont influencé davantage l’incidence des événements CV et des décès.

 

En conclusion, la plupart des cas d’événements CV et de décès peuvent être attribués, dans le monde, à un petit nombre de FDR communs et modifiables. Alors que certains FDR ont un effet global (HTA et niveau d’éducation), d’autres (pollution de l’air du domicile, mauvaise diététique) ont un effet variable en fonction du niveau économique du pays concerné. Les politiques de santé gouvernementales devraient se focaliser sur les FDR dont le contrôle assure la plus grande prévention des événements CV et des décès ; il faudrait y associer la prise en compte des FDR qui sont de la plus haute importance dans certains pays.

 

HTA

 

La dénervation rénale par cathéter réduit significativement la PAS, en dehors de tout traitement antihypertenseur.

 

Il a été démontré qu’en cas d’HTA résistante, la dénervation rénale* réalisée via un cathéter diminuait significativement la pression artérielle (PA) systolique (PAS).

Böhm et al. ont voulu savoir si cette procédure restait efficace lorsqu’elle était effectuée chez des patients qui ne prenaient, par ailleurs, aucun traitement antihypertenseur.

Pour ce faire, après une étude pilote, ils ont réalisé SPYRAL HTN-OFF MED Pivotal, étude internationale (44 centres en Australie, Autriche, Canada, Allemagne, Grèce, Irlande, Japon, Royaume-Uni, Etats-Unis), prospective, contrôlée vs procédure factice, menée en simple aveugle chez des hypertendus dont la PAS mesurée au cabinet était comprise entre 150 et < 180 mmHg.

Après randomisation 1:1, les patients ont été assignés soit à la dénervation rénale soit à une procédure factice.

 

Critère principal d’efficacité : modification, ajustée par rapport à la PA basale, de la PAS des 24 heures. 

Critère secondaire d’efficacité : modification, ajustée par rapport à la PA basale, de la PAS mesurée au cabinet entre l’état basal et le 3e mois suivant la procédure.

Suivi : 3 mois.

 

L’analyse a porté sur 331 patients, inclus entre juin 2015 et octobre 2019 : groupe dénervation rénale (n=166 patients) ; groupe procédure factice (n=165 patients). 

Le critère principal et le critère secondaire d’efficacité ont été atteints avec une probabilité de supériorité > 0,999 en faveur de la dénervation rénale vs la procédure factice. 

Entre les 2 groupes de traitement, la différence de PAS était de −3,9 mmHg (IC95 =  −6,2 à −1,6) pour la PAS des 24 heures et de −6,5 mmHg (−9,6 à −3,5) pour la PAS mesurée au cabinet.

Dans les 3 mois suivant la procédure, il n’a été noté aucun événement délétère qui lui aurait été lié.

En conclusion, l’étude SPYRAL Pivotal démontre la supériorité de la dénervation rénale par cathéter sur la procédure factice, quand on veut réduire, avec une bonne sécurité, la PAS des hypertendus non soumis à un traitement antihypertenseur.

 

* POUR MÉMOIRE

• La dénervation sympathique rénale a été proposée pour traiter les HTA résistantes. Son principe repose sur deux bases théoriques : l’activité sympathique rénale est habituellement élevée dans l’HTA essentielle ; la dénervation rénale chirurgicale expérimentale est capable d’abaisser la PA.

• La dénervation sympathique rénale par radio-fréquence réduit sélectivement l’activité sympathique rénale efférente comme en témoignent la réduction de la sécrétion locale de noradrénaline, l’augmentation du débit rénal et la diminution de l’activité rénine plasmatique.

• La dénervation sympathique rénale est réalisée par un cathéter introduit, sous héparine, par voie artérielle fémorale, puis positionné successivement dans le tronc de chaque artère rénale et relié ensuite à un générateur de radiofréquence ; 1 à 6 tirs (en moyenne : 4) sont alors effectués dont les effets parviennent aux filets nerveux situés dans l’adventice. Parfois ressentis douloureusement, les tirs peuvent conduire à l’administration d’anxiolytiques/narcotiques.

• La procédure dure 45 à 90 minutes. Elle peut être à l’origine de rares complications au niveau du creux inguinal et, dans environ 5 % des cas, d’épisodes de bradycardie régressifs sous atropine.

 

Des antécédents d’HTA de la grossesse augmentent, à long terme,
le risque d’événements CV majeurs.

 

Garovic et al. ont tenté d’apprécier, dans une vaste étude de population, l’incidence de l’HTA de la grossesse et la nature des événements CV auxquels elle expose. A partir des informations recueillies dans la base de données du Rochester Epidemiology Project, les auteurs ont identifié les habitantes du comté d’Olmsted (Minnesota) qui avait accouché entre 1976 et 1982. 

Le statut tensionnel de ces femmes enceintes a été classé en : normo-tension, HTA gestationnelle, prééclampsie/éclampsie, HTA chronique, prééclampsie surajoutée à une HTA chronique.

Le risque de morbidité chronique a été apprécié par l’appariement des femmes enceintes hypertendues à des femmes enceintes normotendues.

 

Critère pronostic principal : survenue à long terme d’événements CV majeurs, à savoir : AVC, maladie coronaire, troubles du rythme cardiaque, insuffisance rénale chronique, comorbidités multiples.

Suivi : 36 ans.

 

Pendant les 6 années du recrutement, 9 862 grossesses ont été répertoriées. Les femmes avaient en moyenne 2 grossesses ; 659 femmes ont présente 719 cas (7,3 %) d’HTA et 324 (3,3 %) une pré-éclampsie.

Quand elle était évaluée, par grossesse, l’incidence de l’HTA était de 7,3 %, comprenant 0,04 % pour l’éclampsie et 3,3 % pour la pré-éclampsie.

Quand elle était évaluée à l’échelon individuel, c’est-à-dire par femme enceinte, l’incidence de l’HTA et de la pré-éclampsie, a doublé passant respectivement à 15,3 % et 7,5 % (l’évaluation à l’échelon individuel a été réalisée à partir d’un sous-groupe de 1 839 femmes pour lesquelles on disposait d’informations concernant toutes leurs grossesses).

Comparées aux femmes dont la PA était restée normale lors de leur grossesse, les femmes qui avaient des antécédents d’HTA de la grossesse étaient exposées à un risque plus élevé : d’AVC (HR = 2,27 ; IC95 = 1,37-3,76), de maladie coronaire (HR = 1,89 ; IC95 = 1,26-2,82), de troubles du rythme cardiaque (HR = 1,62 ; IC95 = 1,28- 2,05), d’insuffisance rénale chronique (HR = 2,41; IC95 = 1,54-3,78) et de comorbidités multiples (HR = 1,25 ; IC95 = 1,15-1,35).

 

En conclusion, l’incidence de l’HTA de la grossesse n’est pas rare. Un tel antécédent augmente, sur le long terme, le risque de morbidité chronique unique ou multiple.

 

Covid-19 : le traitement antihypertenseur n’est pas délétère

Il en est ainsi pour les IEC et les ARA II
– L’étude italienne de Mancia et al. menée auprès de 6 272 patients qui avaient un Covid-19 et avaient été appariés à 30 759 sujets contrôle a montré que : 1-les IEC et les ARA II n’augmentaient pas le risque de survenue d’un Covid-19 ; 2- la prise d’IEC ou d’ARA II n’était pas associée à une forme sévère ou mortelle de Covid-19.
Mancia G et al : Renin-Angiotensin-Aldosterone System Blockers and the Risk of Covid-19. N Engl J Med 2020; 382:2431-2440.
– De même, l’étude observationnelle, internationale de Mehra et al. menée chez 8 910 qui avait eu le Covid-19 (515 soit 5,8 % étaient décédés à l’hôpital ; 8 395 avaient survécu) a montré qu’il n’y avait pas d’association délétère entre la prise d’IEC ou ARA II et la survenue d’une forme mortelle de Covid-19.
Mehra MR et al. : Cardiovascular Disease, Drug Therapy, and Mortality in Covid-19. N Engl J Med 2020; 382:e102.

Plus généralement, il en est également ainsi pour toutes les classes d’antihypertenseurs.
C’est ce qu’a montré l’étude de Reynolds et al. menée chez 12 594 patients testés pour le Covid-19 (5 894 soit 46,8 % se sont avérés positifs et 1 002 d’entre eux soit 17,0 % ont développé une forme grave) au sein desquels on dénombrait des hypertendus traités. Chez les patients hypertendus séropositifs au Covid-19 traités par IEC/ARA II, diurétiques, inhibiteurs calciques ou bêtabloquants, il n’a pas été trouvé d’augmentation substantielle de la probabilité d’avoir un test positif ou une forme grave de la maladie (définie par la nécessité d’un séjour en réanimation, d’une ventilation assistée, ou la survenue d’un décès).
Reynolds HR et al. : Renin-Angiotensin-Aldosterone System Inhibitors and Risk of Covid-19. N Engl J Med 2020; 382:2441-2448.

 

Dyslipidémies

 

Expérimentalement, l’atorvastatine est bien plus bénéfique par voie intraveineuse (IV) à la phase aiguë d’un IDM que par voie orale en post-infarctus.

 

Les statines ont un effet cardio-protecteur qui va au-delà de leur action hypolipidémiante. A forte posologie, elles réduisent le risque de complications CV chez les patients à haut risque, mais le moment où on doit les administrer demeure encore incertain.

C’est ce qui a poussé Mendieta et al. à comparer, expérimentalement chez l’animal, les effets cardioprotecteurs de l’administration IV d’une statine à la phase aiguë d’un IDM à ceux résultant de son administration orale immédiatement après l’infarctus.

L’étude a été menée sur des cochons hypercholestérolémiques chez qui on avait provoqué un IDM en occluant la partie moyenne de l’interventriculaire antérieure par une procédure interventionnelle coronaire percutanée à thorax fermé. Les animaux ont été gardés en observation pendant 42 jours.

Les animaux ont été classées en 3 bras, B1, B2 et B3 : les animaux de B1 ont reçu, 75 minutes après l’IDM, un bolus d’atorvastatine IV (0,5 mg/kg) ; ceux de B2 ont reçu, 75 minutes après l’IDM, un bolus IV de di-méthyl-formamide dilué dans une solution saline, ceux de B3 ont reçu de l’atorvastatine par voie orale dans Ies 2 heures suivant l’IDM. Les animaux de B1 et de B3 sont restés sous atorvastatine orale pendant 42 jours. Une IRM cardiaque a été réalisée à J 3 et J 42 après l’IDM ; elle a été complétée par une étude moléculaire/histologique.

Au 3e jour, chez les animaux de B1 la taille de l’IDM avait diminué de 10 % et celle du myocarde préservé avait augmenté de 50 % par rapport aux animaux de B2 et B3,

Au 42e jour, comparée à celle des animaux de B2, la taille de la zone cicatricielle myocardique des animaux de B1 et de B3 était significativement plus petite ; comparée à celle des animaux de B3, la taille de la zone cicatricielle myocardique des animaux de B1 avait diminué de 24 % supplémentaires.

Les analyses fonctionnelles ont montré que la performance systolique du VG des animaux de B1 s’était améliorée par rapport à celle des animaux de B2 ; de même, au 42e jour, les animaux de B1 présentaient moins d’anomalies de la cinétique pariétale au niveau de la zone infarcie que ceux des groupes B2 et B3.

Comparés aux animaux de B2 et B3, il a été noté chez les animaux de B1, une augmentation du contenu en collagène au niveau de la cicatrice de l’infarctus, un accroissement de la densité vasculaire dans la zone dite crépusculaire qui entoure la zone infarcie, des taux plus élevés de facteur α de nécrose tumorale et une moindre activation des cellules sanguines mononuclées.

 

En conclusion, chez l’animal, l’administration IV d’atorvastatine à la phase aiguë d’un IDM limite le dommage myocardique, améliore la fonction VG et atténue son remodelage et ce, bien davantage que lorsque la statine est administrée par voie orale peu de temps après la reperfusion. Cette approche thérapeutique mériterait d’être évaluée, en clinique, chez des patients ayant un IDM ST+.

 

Hypercholestérolémie familiale : l’effet favorable de l’évolocumab sur le taux du LDL-C persiste, à 4 ans.

 

Telle est la conclusion du rapport final de l’étude TAUSSIG* (Trial Assessing Long Term Use of PCSK9 Inhibition in Subjects With Genetic LDL Disorders).

Le présent rapport, confirme, avec un suivi plus long (4,1 ans) et sur un plus grand nombre de patients (300) les résultats intermédiaires.

 

Suivi : 4,1 ans.

Critère principal : incidence des événements adverses liés au traitement.

Critère secondaire : modifications du taux des LDL-C et des autres paramètres lipidiques.

 

Au terme du suivi, un événement indésirable est survenu chez 89,3 % of patients ; les effets indésirables les plus fréquents étaient : rhinopharyngite, état grippal, infection du tractus respiratoire supérieur, céphalées.

A la 12e semaine, la diminution du taux moyen de LDL-C était de -21,2 % (-0,598 g/l) et de -54,9 % (-1,044 g/l) dans les formes sévères ; elle s’est maintenue tout au long du suivi. L’aphérèse a pu être interrompue chez 16 des 61 patients qui en bénéficiaient lors de leur l’inclusion dans l’étude.

En conclusion, l’évolocumab est bien toléré et réduit efficacement le taux de LDL-C chez les patients porteurs d’une hypercholestérolémie familiale homozygote.

 

* POUR MÉMOIRE

TAUSSIG, étude de phase III, internationale (17 pays, multicentrique [35 sites]), non randomisée avait été menée chez 106 patients âgés ≥ 12 ans qui avaient une hypercholestérolémie familiale homozygte traitée par statine, ézétimibe avec ou sans aphérèse. Tous les patients avaient reçu par voir SC évolocumab (un inhibiteur de la PCSK9 [proprotein convertase subtilisin/kexin type 9]) 420 mg tous les 15 j en cas d’aphérèse.
Les résultats intermédiaires (Lancet Diabetes Endocrinol 2017;5:280-90) avaient montré, avec un suivi moyen de 1,7 an (± 0,63), que l’adjonction d’évolocumab au traitement conventionnel, avec ou sans aphérèse, réduisait significativement le taux du LDL-C.

 

L’inclisiran, un nouvel inhibiteur de la PCSK-9 qui interfère avec l’ARN, diminue de 50 % le taux du LDL-C resté élevé sous statine.

 

L’inclisiran inhibe la synthèse hépatique de la PCSK-9 (proprotein convertase subtilisin-kexin type 9). A la différence des anticorps monoclonaux qui agissent directement sur la PCSK-9 et doivent être administrés, en SC, toutes les 2 semaines, l’inclisiran interfère avec l’acide ribonucléique (ARN) et ne nécessite que 2 injections SC/an.

Ray et al. ont tenté de déterminer l’efficacité et la sécurité d’emploi de l’inclisiran vs placebo, dans une population à haut risque de maladie CV athéroscléreuse ; pour ce faire, ils ont réalisé 2 études de phase 3, multicentriques (145 sites), randomisées, contrôlées vs placebo : la première, ORION 10 portait sur des patients qui avaient une maladie CV athéroscléreuse (n = 1 561 patients) ; la seconde ORION 11 sur des patients qui avaient soit une maladie CV athéroscléreuse soit des facteurs de risque de maladie CV athéroscléreuse (n= 1 617 patients). Les patients des 2 études gardaient un taux élevé de LDL-C malgré la prise d’une statine à la dose maximale tolérée.

Les patients ont été assignés, par randomisation 1:1, à recevoir, par voie SC, soit inclisiran (284 mg) soit un placebo, administré à J1, J 90 puis tous les 6 mois pendant 540 jours.

 

Co-critères principaux de chacun des 2 essais : pourcentage de réduction du taux du LDL-C vs placebo, entre J0 (état basal) et J 510 et pourcentage de modification du taux du LDL-C vs placebo, en fonction du temps, à savoir entre J 90 à J 540. 

Suivi : 18 mois. 

 

A l’état basal (J0), le taux moyen de LDL-C était de 1,04 ± 0,38 g/l (2,71 ± 0,99 mmol/l) dans ORION 10 et de 1,05 ± 0,39 g/l (2,73 ± 1,01 mmol/l) dans ORION 11.

A J 510, l’inclisiran a réduit le taux du LDL-C de 52,3 % (IC 95 % : 48,8 à 55,7) dans ORION 10 et de 49,9 % (IC95  = 46,6 à 53,1) dans ORION 11 ; le pourcentage de réduction du taux du LDL-C, ajusté en fonction du temps, était respectivement, dans ces 2 études, de 53,8 % (IC95 = 51,3 à 56,2) et 49,2 % (IC95 = 46,8 à 51,6) (p < 0,001 pour toutes les comparaisons vs placebo). 

Dans l’ensemble, l’incidence des événements adverses a été faible et semblable sous inclisiran et sous placebo ; cependant, dans chacun des 2 essais, des réactions, au site de l’injection, ont été plus souvent notées sous inclisiran que sous placebo (2,6 % vs 0,9 % dans ORION 10 et 4,7 % vs 0,5 % dans ORION 11) ; dans tous les cas, ces réactions ont été généralement légères et éphémères.

 

En conclusion, l’inclisiran administré en SC 2 fois par an, diminue d’environ 50 % le taux de LDL-C des patients déjà traités par une statine à la dose maximale tolérée. Au site de l’injection, des réactions ont été plus souvent notées sous inclisiran que sous placebo.

 
Hypercholestérolémie familiale hétérozygote : l’inclisiran, un nouvel inhibiteur de la PCSK-9, diminue significativement le taux du LDL-C.

 

Raal et al. ont tenté de déterminer l’efficacité et la sécurité d’emploi de l’inclisiran dans l’hypercholestérolémie familiale dont on sait qu’elle est caractérisée par un taux élevé de LDL-C et un risque accru de maladie CV athéroscléreuse précoce.

Pour ce faire, ils ont réalisé ORION 9, étude de phase 3, randomisée, contrôlée vs placebo, menée en double aveugle chez 482 patients adultes (âge moyen : 56 ans ; hommes : 47 %) qui avaient une hypercholestérolémie familiale hétérozygote (taux basal moyen de LDL-C : 1,53 g/l).

Les patients ont été assignés, par randomisation 1 : 1, à recevoir, par voie SC, soit inclisiran 300 mg soit un placebo, administré à J1, J 90, J 270 et J 450.

 

Co-critères principaux : pourcentage de modification du taux du LDL-C vs placebo, entre l’état basal (J0) et J 510 et pourcentage de modification du taux du LDL-C vs placebo, en fonction du temps, à savoir entre J 90 et J 540. 

Suivi : 18 mois.

 

Au 510e jour du suivi (J 510), comparé au taux basal (J0), le taux du LDL-C a diminué de 39,7 % (IC95 = −43,7 à −35,7) sous inclisiran alors qu’il a augmenté de 8,2 % (IIC95 = 4,3 à 12,2) sous placebo soit une différence significative de -47,9 % entre les 2 groupes de traitement (IC95 = −53,5 à −42,3; p < 0,001).

Entre J 90 et J 540, le taux du LDL-C a diminué de 38,1 % (IC95 = −41,1 à −35,1) sous inclisiran et augmenté de 6,2 % (IC95 = 3,3 à 9,2) sous placebo, soit une différence significative de pourcentage de -44,3 % entre les 2 groupes de traitement (IC95 = −48,5 à −40,1 ; p < 0,001). La diminution du taux de LDL-C a été retrouvée dans tous les génotypes d’hypercholestérolémie familiale. 

L’incidence des événements a été semblable dans les 2 groupes de traitement.

En conclusion, dans une population de patients adultes ayant une hypercholestérolémie familiale hétérozygote, l’inclisiran a diminué significativement le taux de LDL-C par rapport au placebo. L’inclisiran a nécessité peu d’injections annuelles avec une sécurité acceptable. 

 

Tabagisme et vapotage

 
Le tabac obère le pronostic de l’IDM ST+.

 

Le tabac est un facteur de risque de survenue d’un IDM ST+. Cependant, après l’IDM ST+, la consommation de tabac a pu être associée à un pronostic favorable à court terme, constatation à laquelle on a donné le nom de « paradoxe du fumeur ».

Il a ainsi été postulé que le tabac pouvait avoir un effet protecteur dans la mesure où il diminuerait la taille de l’infarctus dont on sait qu’elle est un puissant facteur indépendant de mauvais pronostic dans les suites d’un IDM ST+.

Redfors et al. ont tenté de déterminer, la relation qui pouvait exister, après un IDM ST+, entre d’une part, le tabagisme et d’autre part, la taille de l’infarctus, le degré d’obstruction microvasculaire et la survenue d’événements adverses.

L’étude a été menée à partir des données individuelles de patients inclus dans 10 essais randomisés ; les patients avaient tous un IDM ST+ traité par une PCI primaire. La taille de l’infarctus a été évaluée, au 4e jour en moyenne, à l’aide d’une imagerie par résonnance magnétique ou d’une tomoscintigraphie par émission monophotonique (appelée SPECT* [single-photon emission computed tomography] dans la littérature anglo-saxonne) au technétium-99m.

L’analyse a porté sur 2 564 patients ayant fait un IDM ST+ ; 1 093 (42,6 %) d’entre eux étaient des fumeurs actuels.

 

Suivi : 1 an.

 

Les fumeurs avaient 10 ans de moins et un moindre taux de comorbidités que les non-fumeurs. La taille de l’infarctus était semblable chez les fumeurs et les non-fumeurs (différence ajustée = 0,0 % ; IC95 = −3,3 % à 3,3 % ; p = 0,99). De même, il n’a pas été noté de différence quant au degré de d’obstruction microvasculaire entre ces 2 groupes de patients.

A un an, comparés aux non-fumeurs, les fumeurs avaient significativement, un moindre taux brut de décès de toute cause (1,0 % vs 2,9 % ; p < 0,001) et de décès ou hospitalisation liés à une insuffisance cardiaque (3,3 % vs 5,1 % ; p = 0,009) ; en contraste, le taux de récidive de l’infarctus était semblable dans les 2 groupes de patients.

Après ajustement pour l’âge et les autres facteurs de risque CV, comparés aux non-fumeurs, les fumeurs étaient exposés, à un an, à un risque semblable de décès (HR ajusté = 0,92 ; IC95 = 0,46-1,84) mais à un risque plus élevé de récidive de l’infarctus (HR ajusté 1,97 ; IC95 = 1,17-3,33) et du critère associant décès ou hospitalisation liés à une insuffisance cardiaque (HR ajusté = 1,49 ; IC95 = 1,09-2,02). 

 

En conclusion, cette analyse poolée des données individuelles d’une cohorte de patients inclus dans dix essais cliniques, montre que dans les suites d’un IDM ST+ traité par une PCI primaire, un tabagisme concomitant ne s’est trouvé associé ni à la taille de l’infarctus ni au degré de l’obstruction microvasculaire mais était associé à un pronostic défavorable. Le paradoxe du fumeur pourrait s’expliquer par le plus jeune âge des fumeurs comparés aux non-fumeurs et par le fait qu’ils ont moins de facteurs de risque CV.

 

* POUR MÉMOIRE

La SPECT repose sur le principe de la scintigraphie ; elle permet d’effectuer des images et des reconstructions en trois dimensions, d’organes et de leur métabolisme à l’aide de plusieurs gamma-caméras tournant autour du patient.

 

 
Le vapotage est à l’origine d’affections pulmonaires sévères.

 

Telle est la conclusion de l’étude de Layden et al. menée, à partir de juillet 2019, aux Etats-Unis, afin de déterminer l’incidence de la consommation de cigarettes électroniques sur le développement des affections pulmonaires.

On sait que les cigarettes électroniques (ou vapotage) disposent d’une pile permettant de chauffer un liquide qui délivre l’aérosol du produit que le consommateur a choisi.

Si on a rapporté des cas isolés d’affections pulmonaires liées à la cigarette électronique, aucune vaste étude n’avait, jusque-là, été consacrée aux conséquences du vapotage.

C’est la raison pour laquelle, les Département de Santé Publique du Wiconsin et de l’Illinois s’y sont consacré et ont coordonné la présente étude. 

L’analyse a porté sur 98 patients (hommes : 79 % ; âge moyen : 21 ans) qui présentaient des symptômes pulmonaires associés à des infiltrats pulmonaires objectivés à l’imagerie et survenus dans les 90 jours suivant le début du vapotage, en l’absence de toute autre étiologie.

La majorité des patients présentaient des symptômes respiratoires (97 % des cas) ou gastro-intestinaux (77 % des cas). 

A l’imagerie, tous les patients avaient des infiltrats pulmonaires bilatéraux. Au total, 95 % des patients ont dû être hospitalisés ; 26 % ont été intubés et placés sous assistance respiratoire. Deux patients sont décédés.

L’investigation a révélé que 89 % des patients avaient vapoté entre autres produits des substances contenant du tétra-hydro-cannabinol, un composant principal du cannabis.

La surveillance des données disponibles dans l’Illinois a montré, qu’entre juin et août 2019, le taux des consultations mensuelles liées à de sévères difficultés respiratoires, était deux fois plus élevé que celui observé pendant la même période en 2018.

 

En conclusion, l’étude montre que les patients qui vapotaient régulièrement présentaient des caractéristiques cliniques semblables. Même si on n’a pas pu déterminer avec certitude quelle (ou quelles) substance inhalée était responsable de l’affection pulmonaire, il apparait cependant, que les manifestations cliniques et radiologiques observées dans ce contexte, constitue un syndrome évocateur dont la physiopathologie reste à déterminer.

 
Le vapotage induit des affections pulmonaires graves, parfois mortelles.

 

Depuis son introduction sur le marché américain en 2007, la cigarette électronique (ou vapotage) a vu sa consommation augmenter considérablement. Les aérosols proposés aux fumeurs contiennent typiquement de la nicotine, des substances délivrant de nombreuses saveurs, mais aussi parfois d’autres produits dont un composant principal du cannabis, le tétrahydrocannabinol.

Werner et al. ont mené, jusqu’en janvier 2020, une étude nationale portant sur 2 558 patients hospitalisés pour de graves affections pulmonaires provoquées par le vapotage (EVALI des auteurs américains [e-cigarette, or vaping, product use-associated lung injury]) ; 2 498 ont survécu ; 60 sont décédés

La plupart des patients étaient de sexe masculin (ce fut le cas pour 53 % des survivants et 67 % des patients décédés).

Comparés aux autres races ou groupes ethniques, les patients hospitalisés étaient plus souvent de race blanche et non-hispanique (ce fut le cas pour 80 % des survivants et 61 % des patients décédés). Les patients décédés étaient souvent (73 % des cas) âgés ≥ 35 ans ; en contraste, 22 % des survivants avaient moins de 35 ans.

Comparés aux survivants, les patients décédés avaient plus souvent des antécédents d’asthme (23 % vs 8 % en son absence), de maladie cardiaque (47 % vs 10 %) ou d’affection mentale (65 % vs 41 %) et étaient plus souvent obèses (52 % des cas). La moitié des patients qui sont décédés (46 %) avaient été vus en consultation avant leur hospitalisation ou décès.

 

En conclusion, les patients hospitalisés pour de graves affections pulmonaires provoquées par le vapotage ont très souvent une maladie chronique, qu’il s’agisse d’une affection cardiaque, broncho-pulmonaire ou mentale. 

 

Obésité

 
Obésité des sujets de milieux sociaux défavorisés : des mesures hygiéno-diététiques drastiques diminuent la surcharge pondérale.

 

C’est ce qu’a montré l’étude de Katzmarzyk et al. menée chez 803 adultes obèses (race noire : 67,2 %) dont 65,5 % avaient un revenu familial annuel < 40,000 dollars US.

 On manquait jusqu’alors de données concernant l’efficacité du traitement de l’obésité d’une population défavorisée.

Les sujets ont été assignés par randomisation soit à une modification intensive de leur mode de vie (diminution de l’apport calorique et activité physique ; n = 452) soit au traitement usuel (n = 351).

Critère principal : pourcentage de diminution du poids au 24e mois.

Suivi : 24 mois.

Au terme du suivi, 83,4 % des sujets étaient restés dans l’étude. Le pourcentage de perte de poids était significativement plus important dans le groupe prise en charge intensive (−4,99 % ; IC95 = −6,02 à −3,96) comparé au groupe traitement usuel (−0,48 % ; IC95 =  −1,57 à 0,61), soit une différence moyenne de poids de −4 51 % entre les 2 groupes de traitement (p < 0,001). 

En conclusion, la mise en œuvre d’un programme basé sur des modifications drastiques du mode de vie réduit significativement, à 2 ans, la surcharge pondérale des sujets obèses socialement défavorisés. 

 
Obésité de l’adolescence : l’adjonction de liraglutide aux mesures hygiéno-diététiques diminue significativement l’IMC.

 

On dispose de peu d’options thérapeutiques pour prendre en charge l’obésité chronique de l’adolescent. Dans cette indication, il a été avancé que le liraglutide* pouvait s’avérer utile.

Kelly et al. ont voulu vérifier si le liraglutide pouvait être utile dans l’obésité de l’adolescence. Pour ce faire, ils ont mené en double aveugle, une étude randomisée chez des adolescents, âgés de 12 à < 18 ans, dont l’obésité répondait mal aux mesures hygiéno-diététiques.

Après randomisation 1:1, en sus de conseils visant à obtenir une modification de leur style de vie, les adolescents ont reçu pendant 56 semaines, une fois/jour en SC, soit du liraglutide 3,0 mg soit un placebo.

 

Suivi : 26 semaines.

Critère principal : modification de l’IMC (indice de masse corporelle ; il est calculé par le poids en kg divisé par le carré de la taille exprimée en mètre) à la 56e semaine par rapport à l’état basal.

 

L’analyse a porté sur 125 participants assignés au liraglutide et 126 participants assignés au placebo. 

Le liraglutide s’est avéré supérieur au placebo quant à la modification de l’IMC entre l’état basal et la 56e semaine (différence estimée = –0,22 ; IC95 = −0,37 à −0,08 ; p = 0,002).

Une diminution d’au moins 5 % de l’IMC a été observée chez 51 des 113 participants du groupe liraglutide et 20 des 105 participants du groupe placebo (soit 43,3 % vs 18,7 %) ; une diminution d’au moins 10 % de l’IMC a été observée chez, respectivement, 33 et 9 participants des 2 groupes de traitement (soit 26,1 % vs 8,1 %). 

Comparé au placebo, le liraglutide a davantage réduit l’IMC (différence estimée : −4,64 %) et le poids corporel (différence estimée = −4,50 kg [valeur absolue de la modification] et −5,01 % [pour la modification relative]).

 A l’arrêt du traitement, l’IMC a davantage augmenté sous liraglutide que sous placebo (différence estimée = 0,15 ; IC95 = 0,07-0,23).

Des effets secondaires à type de troubles gastro-intestinaux ont été plus fréquents dans le groupe liraglutide comparé au groupe placebo (81/125 [64,8 %] vs 46/126 [36,5 %]) ; il en a été de même en ce qui concerne les effets secondaires ayant nécessité l’arrêt du traitement de l’étude (13 [10,4 %] vs 0). 

Les effets secondaires graves ont été rares dans les 2 groupes (3 [2,4 %] vs 5 [4,0 %]). Un cas de suicide a été noté sous liraglutide mais, selon les investigateurs, il est peu probable qu’il ait été lié au traitement.

 

En conclusion, chez les adolescents obèses, l’adjonction, pendant 56 semaines, aux mesures hygiéno-diététiques de liraglutide (3,0 mg une fois/jour en SC), diminue davantage l’IMC, à la 26e semaine de suivi, que le placebo.

 

* POUR MÉMOIRE

Le liraglutide appartient à la famille des incrétino-mimétiques ; c’est un agoniste du récepteur du GLP-1 (Glucagon Like Peptide-1) dont il est l’analogue. Le GLP-1 inhibe la sécrétion du glucagon et stimule celle de l’insuline. 

 

 
Obésité morbide et FA : préférer les AODs à la warfarine pour prévenir un AVC ou une embolie systémique.

 

La Société Internationale de Thrombose et Hémostase recommande de prescrire la warfarine plutôt que les AODs, (anticoagulants oraux directs) chez les patients ayant une obésité morbide (IMC > 40 kg/m² ou poids > 120 kg). 

Kido et al. ont réalisé une métaanalyse afin de : 

1-comparer les AODs à la warfarine chez des patients obèse qui avaient une FA ; 

2-optimiser l’anticoagulation de ce type de patients.

Au terme d’une recherche effectuée à partir des données de
MEDLINE, Embase, Google Scholar, Web of Science et Cochrane jusqu’en décembre 2019, la métaanalyse a finalement porté sur 5 études qui mentionnaient le taux d’AVC et d’embolies systémiques et 4 études qui faisaient état du taux  d’hémorragies majeures.

Il n’a pas été mis en évidence de différence significative entre le groupe AODs et le groupe warfarine quant au taux d’AVC et d’embolies systémiques (OR = 0,85 ; IC95 = 0,60-1,19 ; p = 0,35). 

Comparée à la warfarine, la prise d’AOD s’est trouvée associée à un taux significativement moindre d’hémorragies majeures (OR = 0,63  IC95 = 0,43-0,94 ; p = 0,02).

 

En conclusion, chez les patients qui ont une obésité morbide et une FA, les AODs devraient être préférés à la warfarine car ils n’augmentent pas le risque d’AVC ou embolie systémique et s’accompagnent d’un moindre taux d’hémorragies majeures. 

Cette conclusion mériterait d’être confirmée par une étude randomisée, contrôlée qui comparerait les AODs à la warfarine chez ce type de patients.

Alcool

 
La réduction de la consommation régulière d’alcool diminue les récidives de FA.

 

Telle est la conclusion de l’étude multicentrique (6 hôpitaux), prospective, ouverte, randomisée, contrôlée menée en Australie par Voskoboini et al. chez 140 patients (hommes : 85 % ; âge moyen : 62 ± 9 ans) qui consommaient ≥ 10 verres de boissons alcoolisées/semaine (1 verre standard contenant approximativement 12 g d’alcool pur) et qui avaient une FA paroxystique (ou persistante) non liée à une valvulopathie mais qui étaient en rythme sinusal à l’état basal, au moment de leur inclusion.

Après randomisation 1:1, les patients ont été assignés soit à s’abstenir de boire de l’alcool (n = 70 patients ; groupe abstinence), soit à continuer leur consommation habituelle (n = 70 patients ; groupe contrôle).

 

Critères principaux : 

1- absence de toute récidive de la FA à partir de la 2e semaine suivant l’inclusion ; 

2- charge totale en FA (à savoir, proportion de temps passé en FA) lors du suivi.

Suivi : 6 mois.

 

Les patients du groupe abstinence ont réduit leur consommation d’alcool qui est passée de 16,8 ± 7,7 à 2,1 ± 3,7 verres/semaine (soit une diminution de 87,5 %) ; les patients du groupe contrôle ont beaucoup moins réduit leur consommation d’alcool qui est passée de 16,4 ± 6,9 à 13,2 ± 6,5 verres/semaine (soit une diminution de 19,5 %). 

Après une période laissée libre de 2 semaines, la FA a récidivé chez 37 des 70 patients (53 %) du groupe abstinence et chez 51 des 70 patients (73 %) du groupe contrôle. 

La FA a récidivé plus tardivement dans le groupe abstinence comparé au groupe contrôle (HR = 0,55 ; IC95 = 0,36-0,84 ; p = 0,005).

Lors du suivi, la charge en FA, a été significativement plus faible dans le groupe abstinence que dans le groupe contrôle (pourcentage moyen de temps en FA : 0,5 % [0,0 à 3,0] vs 1,2 % [0,0 à 10,3] ; p = 0,01).

 

En conclusion, si on savait que la consommation excessive d’alcool était associée à un taux élevé de FA et à un remodelage auriculaire délétère, on connaissait mal, jusqu’alors, les effets de l’abstinence de toute consommation d’alcool sur la prévention secondaire de l’arythmie.

La présente étude a le mérite de démontrer qu’en présence d’une FA paroxystique, la diminution de la consommation régulière d’alcool diminue significativement le taux de récidive de l’arythmie.

Diabète de type 2 : le liraglutide peut être prescrit en présence d’une insuffisance cardiaque classe NYHA I-III.

 

Chez les patients qui ont un diabète de type 2 et une insuffisance cardiaque, les effets des agonistes du récepteur du GLP-1 (Glucagon Like Peptide-1 ; il inhibe la sécrétion du glucagon et stimule celle de l’insuline) sont observés avec la plus grande attention.

C’est la raison pour laquelle Marso et al. ont, eux aussi, tenté de déterminer, à partir des données de l’étude LEADER (Liraglutide Effect and Action in Diabetes: Evaluation of Cardiovascular Outcome Results), les effets du liraglutide (il appartient à la famille des incrétino-mimétiques ; c’est un agoniste du récepteur du GLP-1 [Glucagon Like Peptide-1] dont il est l’analogue) sur l’incidence des événements CV et de la mortalité évaluée en fonction de la présence ou de l’absence d’antécédents d’insuffisance cardiaque.

LEADER est une étude internationale, randomisée, menée en double aveugle auprès de 9 340 patients qui avaient un diabète de type 2 et étaient à haut risque CV. Après randomisation 1:1, les patients ont reçu en SC soit du liraglutide (1,8 mg/j ou à la dose maximale tolérée quotidiennement sans dépasser 1,8 mg/j) soit un placebo, tous deux administrés en sus du traitement standard. Ont été exclus de l’étude les patients en classe IV de la NYHA. 

 

Critère composite principal : délai de survenue d’un premier événement CV majeur à savoir, décès CV, IDM non fatal, AVC non fatal.

Suivi : 3,5 à 5 ans. 

 

A l’état basal, 18 % des patients avaient des antécédents d’insuffisance cardiaque classe I à III de la NYHA (liraglutide : n = 835/4 668; placebo : n = 832/4 672). 

Les effets du liraglutide (vs placebo) sur l’incidence des événements CV majeurs ont été constants, en présence (HR = 0,81 ; IC95 = 0,65-1,02) ou en l’absence (HR = 0,88 ; IC95 = 0,78-1,00) d’antécédents d’insuffisance cardiaque (p pour l’interaction = 0,53). 

Il a été observé moins de décès sous liraglutide que sous placebo, tout à la fois chez les patients ayant des antécédent d’insuffisance cardiaque (HR = 0,89 ; IC95 = 0,70-1,14) et chez les patients sans antécédent d’’insuffisance cardiaque (HR = 0,83 ; IC95 = 0,70-0,97) (p pour l’interaction = 0,63). 

Sous liraglutide, quelle que soit la présence ou l’absence d’antécédent d’insuffisance cardiaque, il n’a pas été observé d’augmentation du risque d’hospitalisation pour insuffisance cardiaque (HR = 0,98 ; IC95 = 0,75 à 1,28 en présence d’antécédents d’insuffisance cardiaque ; HR = 0,78 ; IC95 = 0,61-1,00 en l’absence d’antécédent d’insuffisance cardiaque) (p pour l’interaction = 0,22).

Comparés à ceux du placebo, les effets favorables du liraglutide sur l’incidence du critère composite combinant hospitalisation pour insuffisance cardiaque et décès d’origine CV ont été constants tant en présence d’une insuffisance cardiaque (HR = 0,92 ; IC95 = 0,74-1,15) qu’en son absence (HR 0,77 ; IC95 = 0,65-0,91) (p pour l’interaction = 0,19).

 

En conclusion, selon les données de cette étude, on serait autorisé à prescrire du liraglutide aux patients diabétiques de type 2 qui ont des antécédents d’insuffisance cardiaque classe I-III de la NYHA.

 

Diabète de type 2 associé à une maladie CV athéroscléreuse : l’ertugliflozine n’est pas inférieure au placebo en prévention des événements CV majeurs.

 

Telle est la conclusion de VERTIS CV (Evaluation of Ertugliflozin Efficacy and Safety Cardiovascular Outcomes), étude multicentrique, randomisée, menée en double aveugle par Cannon et al. chez 8 246 patients qui avaient un diabète de type 2 et une maladie CV athéroscléreuse.

Après randomisation, les patients ont reçu ertugliflozine (un nouvel inhibiteur du co-transporteur 2 sodium-glucose [SGLT2] qui inhibe la réabsorption du glucose dans le tubule rénal) 5 ou 15 mg/jour en une prise ou un placebo. 

 

Critère principal : démontrer que l’ertugliflozine n’était pas inférieure au placebo quant à la prévention des événements CV majeurs (association de : décès d’origine CV, IDM non fatal, AVC non fatal).

Critère composite secondaire principal : décès d’origine CV et hospitalisation pour insuffisance cardiaque (IC).

Suivi : 3,5 ans.

 

Parmi les 8 238 patients qui avaient reçu au moins une dose d’ertugliflozine ou de placebo, un événement CV majeur est survenu chez 653/5 493 patients (11,9 %) sous ertugliflozine vs chez 327/ 2 745 patients (11,9 %) sous placebo (HR = 0,97 ; IC95,6 = 0,85-1,11 ; p < 0,001 pour la non infériorité).

Un décès d’origine CV ou une hospitalisation pour IC est survenu aussi souvent sous ertugliflozine (444/5 499 patients soit 8,1 %) que sous placebo (250/2 747 patients soit 9,1 %) [HR = 0,88 ; IC95,8 = 0,75-1,03 ; p = 0,11 pour la supériorité]. 

Le HR pour les décès d’origine CV était de 0,92 (IC95,8 = 0,77-1,11) et le HR pour un critère composite associant décès de cause rénale, traitement rénal de substitution et doublement de la créatininémie était de 0,81 (IC95,8 = 0,63-1,04).

Une amputation a été réalisée chez 54 patients (2,0 %) sous ertugliflozine  5 mg/j et chez 57 patients (2,1%) sous ertugliflozine 15 mg/j, vs 45 patients (1,6 %) sous placebo.

 

En conclusion, chez les patients qui avaient un diabète de type 2 et une maladie CV athéroscléreuse, l’ertugliflozine ne s’est pas montrée inférieure au placebo quant à la prévention des événements CV majeurs associant décès d’origine CV, IDM non fatal et AVC  non fatal.

 

La cardiomyopathie diabétique débute par une accumulation de lipides dans les cardiomyocytes.

 

De nombreuses études expérimentales ont montré que la lipotoxicité des cardiomyocytes, dans un contexte d’hyperglycémie, pourrait être à la base de pathogénie de la cardiomyopathie diabétique.

En contraste, on manquait jusqu’alors de ce type de données chez l’homme.

C’est ce qui a conduit Marfella et al. à réaliser une étude portant sur des diabétiques transplantés qui avaient reçu le cœur d’un sujet non diabétique ; le but étant d’évaluer les effets cardiaques d’un milieu diabétique (à savoir, hyperglycémie et résistance à l’insuline) sur les lésions induites par la lipotoxicité.

L’anatomo-pathologie des cardiomyocyte a été étudiée par une série de biopsies endomyocardiques de cœurs sains implantés chez des diabétiques ; les biopsies ont été effectuées lors de la première année suivant la transplantation. L’effet de la metformine (connue pour diminuer l’accumulation ectopique des lipides) a été évalué dans un sous-groupe non randomisé de patients.

L’essai prospectif DMCM-AHEAD (Diabetes and Lipid Accumulation and Heart Transplant), actuellement en cours, a été ainsi mené chez 158 receveurs d’une première transplantation cardiaque (82 n’étaient pas diabétiques ; 76 étaient diabétiques et 35 d’entre eux [46 %] recevaient de la metformine). Les patients transplantés ont été explorés de façon standard (état métabolique, échocardiographie, angioscanner coronaire, biopsies endomyocardiques qui ont apprécié la réponse immunitaire) avec également, évaluation de la résistance à l’insuline et des facteurs de lipotoxicité.

Une accumulation significative de lipides, précoce et progressive, a été objectivée dans les cardiomyocytes des receveurs diabétiques alors que cette accumulation de lipides n’existait pas chez les receveurs indemnes de tout diabète (p = 0,019). Dans le sous-groupe des receveurs diabétiques traités par metformine, l’accumulation de lipides était moindre que chez les receveurs diabétiques non traités par la metformine et ce, indépendamment de la prescription d’un traitement immunosuppresseur qui était semblable dans les deux groupes de receveurs (à savoir, patients diabétiques et non diabétiques) (HR = 6,597 ; IC95 = 2,516-17,296 ; p < 0,001). Les facteurs de lipotoxicité étaient plus nombreux chez les receveurs diabétiques que chez les receveurs non-diabétiques ; la prise de metformine s’est trouvée associée à un moindre nombre de facteurs lipotoxiques.

 

En conclusion, chez l’homme, la cardiomyopathie diabétique débute par une accumulation de lipides dans les cardiomyocytes, comme cela apparait nettement après une transplantation cardiaque effectuée chez des patients diabétiques. La metformine diminue l’accumulation de lipides et ce, indépendamment de la prise d’immunosuppresseurs. De ce fait, elle pourrait constituer une nouvelle approche du traitement de la cardiomyopathie diabétique.

L’altération aiguë de la fonction rénale liée au produit de contraste est rare mais augmente le risque de survenue d’un événement grave.

 

L’altération aiguë de la fonction rénale liée à l’injection de produit de contraste augmente le risque de survenue d’événements adverses graves dont, cependant, l’incidence et l’amplitude n’avaient pas, jusqu’alors, été clairement précisées.

C’est ce qui a conduit Weisbord et al. à tenter de les déterminer à partir des données des 4 418 participants inclus dans l’étude PRESERVE (Prevention of Serious Adverse Outcomes Following Angiography).

 

Suivi : 90 jours.

Critère principal : survenue à 90 jours d’événements graves à savoir, décès, nécessité de recourir à une dialyse, altération persistante de la fonction rénale.

 

L’altération aiguë de la fonction rénale liée à l’injection de produit de contraste s’est trouvée associée à une augmentation significative du risque relatif de survenue, au 90e jour, d’un des événements du critère principal (odds ratio = 3,93 ; IC95 = 2,82-5,49 ; p < 0,0001). 

Il faut cependant souligner que l’incidence d’une altération aiguë cliniquement significative de la fonction rénale liée à l’injection de produit de contraste a été faible, retrouvée chez seulement 53 des 4 418 patients (1,2 %) inclus dans l’étude PRESERVE. 

En conclusion, l’incidence de l’altération aiguë de la fonction rénale liée à l’injection de produit de contraste est très faible ; elle n’en reste pas moins associée, dans les 90 jours, à une augmentation significative du risque relatif de survenue d’un événement grave.

 

Syndrome de Marfan : chez les enfants et adultes jeunes, l’irbésartan diminue la vitesse de progression de la dilatation aortique.

 

Telle est la conclusion d’AIMS (Aortic Irbesartan Marfan Study) étude prospective, multicentrique (22 centres au Royaume Uni), randomisée, contrôlée vs placebo, menée en double aveugle par Mullen al. , entre 2012 et 2015, chez 192 participants (femmes : 52 %), âgés de 6 à 40 ans (âge moyen à l’inclusion : 18,0 ans) qui avaient un syndrome de Marfan confirmé cliniquement.

Tous les 192 patients ont reçu irbésartan 75 mg en une prise orale quotidienne pendant 4 semaines pour s’assurer de la bonne tolérance de la médication ; puis, après randomisation 1:1, ils ont ensuite reçu, soit irbésartant 150 mg/j pendant un mois (posologie pouvant ensuite être augmentée à 300 mg/j si bien tolérée) soit un placebo ; irbésartan (n = 104 patients) et placebo (n = 88 patients) ont été administrés per os pendant, au maximum, 5 ans.

Chez tous les patients, le diamètre aortique a été mesuré par échocardiographie à l’état basal puis annuellement et les échographies ont été analysées par un laboratoire central tenu dans l’ignorance du traitement auquel le patient avait été assigné.

La PA moyenne était de 110/65 mmHg et 108 patients (56 %) étaient sous un bêtabloquant.

 Il faut préciser que, dans cette indication, les bêtabloquants et l’irbésartan n’entrent pas en compétition ; tout au contraire, l’action de l’irbésaran, quand il est bien toléré, est synergique de celle du bêtabloquant. 

 

Critère principal : vitesse de progression de la dilatation de la racine aortique.

Suivi : 5 ans, au maximum.

 

À l’état basal, le diamètre moyen de la racine aortique était de 34,4 mm dans le groupe irbésartan et dans le groupe placebo.

La progression de la dilatation de la racine de l’aorte a été plus lente sous irbésartan : 0,53 mm/an (IC95 = 0,39-0,67) vs 0,74 mm/an sous placebo (IC95 = 0,60-0,89) avec une différence de moyennes significative de –0,22 mm/an (–0,41 à –0,02 ; p=0,030). 

L’irbésartan a également diminué la vitesse de modification du score z aortique* (différence de moyennes : –0,10 par an, IC95 = –0,19 à –0,01 ; p = 0,035). 

L’irbésartan a été bien toléré et il n’a pas été observé de différence entre le groupe irbésartan et le groupe placebo quant au taux de survenue de graves événements adverses.

 

En conclusion, chez les enfants et adultes jeunes présentant un syndrome de Marfan, l’irbésartan diminue la vitesse de progression de la dilatation de l’aorte, ce qui pourrait réduire l’incidence des complications aortiques. 

 

* POUR MÉMOIRE

Le score z aortique est la dilatation aortique exprimée en déviation standard [DS] par rapport à la moyenne. Ainsi, le diamètre aortique est normal lorsqu’il est compris entre la moyenne – 2 DS [score z = -2] et la moyenne + 2DS [score z = +2]. On parle d’anévrysme aortique devant une dilatation significative de l’aorte avec perte du parallélisme des parois, c’est à dire en présence d’un score z ≥ 2.

 

 

L’aspirine à faible dose initiée entre la 6e et la 13e semaine (+ 7 jours) de la grossesse diminue l’incidence des naissances prématurées et la mortalité périnatale.

 

Telle est la conclusion d’ASPIRIN (Low-dose aspirin for the prevention of preterm delivery in nulliparous women with a singleton pregnancy), étude randomisée, contrôlée vs placebo, internationale menée par Hoffman et al. dans 6 pays à revenus faibles ou moyens (Inde, République Démocratique du Congo, Guatemala, Kenya, Pakistan, Zambie). 

Entre 2016 et 2018, 14 361 femmes enceintes ont été évaluées et, finalement, 11 976 d’entre elles, âgées de 14 à 40 ans ont été inclues dans l’étude. Elles étaient toutes primipares, porteuse d’un seul fœtus et, dans tous les cas, l’âge gestationnel de la grossesse a été confirmé par échographie. 

Après randomisation informatisée, centralisée 1 : 1, les femmes ont reçu entre la 6e et la 13e semaine de grossesse (plus 7 jours), soit une faible dose d’aspirine (81 mg/j) (n = 5 990) soit un placebo (n = 5 986).

Les médecins, soignants et femmes enceintes étaient tenus dans l’ignorance du traitement prescrit qui a été poursuivi jusqu’à la 36e semaine + 7 jours de grossesse ou jusqu’à l’accouchement.

 

Critère principal : incidence de naissances prématurées (à savoir, naissances survenues avant la 37e semaine de gestation).

Suivi : durée de la grossesse.

 

Les événements adverses apparus à la 20e semaine de grossesse, ou après, ont été également dénombrés.

Finalement, le critère principal était analysable chez 5 780 femmes du groupe aspirine et chez 5 764 femmes du groupe placebo. 

Une naissance prématurée est survenue avant la 37e semaine de gestation chez 668 femmes (11,6 %) du groupe aspirine et chez 754 femmes (13,1 %) du groupe placebo (RR = 0,89 ; IC95 = 0,81-0,98 ; p = 0,012). 

Sous aspirine, il a été noté une diminution significative : de la mortalité périnatale (RR = 0,86 ; IC95 = 0,73-1,00 ; p = 0,048) ; de la perte du fœtus (décès de l’enfant après 16 semaines de gestation et avant le 7e jour post-partum : RR = 0,86 ; IC95 = 0,74-1,00 ; p = 0,039) ; des accouchements avant terme (< 34 semaines ; RR = 0,75 ; IC95 =  0,61-0,93 ; p = 0,039) ; de l’incidence des accouchements précoces (avant la 34e semaine de gestation) secondaires à une HTA liée à la grossesse (RR = 0,38 ; IC95 = 0,17-0,85 ; p = 0,015).

Les autres événements adverses maternels et néonataux ont été semblables dans les 2 groupes.

 

En conclusion, dans une population de primipares enceintes, porteuses d’un seul fœtus et demeurant dans des pays à revenus faibles ou moyens, l’administration de petites doses d’aspirine initiées entre la 6e et la 13e semaine de grossesse (+ 7 jours) diminue le nombre des naissances prématurées (à savoir celles survenant la 37e semaine) ainsi que la mortalité périnatale.

IC à FEVG altérée

 

IC à FEVG altérée : La dapagliflozine améliore le pronostic.

 

Pour mémoire, chez les diabétiques de type 2, les inhibiteurs du co-transporteur 2 sodium-glucose (SGLT2) inhibent la réabsorption du glucose dans le tubule rénal. Par ailleurs, ils réduisent le risque de première hospitalisation pour insuffisance cardiaque par des mécanismes probablement indépendants de leur action sur le métabolisme du glucose.

On en est donc arrivé à se demander quels étaient les effets des inhibiteurs du SGLT2 (dont fait partie la dapaglifozine) chez des patients en insuffisance cardiaque (IC) avec altération de la FEVG et ce, en la présence ou en l’absence d’un diabète. 

C’est ce qui a conduit McMurray et al. à tenter de le déterminer en réalisant DAPA-HF (Dapagliflozin And Prevention of Adverse-outcomes In Heart Failure), étude de phase 3, randomisée, contrôlée vs placebo, menée chez 4 744 patients en IC classe NYHA II-IV avec une FEVG ≤ 40 %.

Après randomisation, les patients ont été assignés à recevoir, en sus du traitement conventionnel optimal, soit dapagliflozine 10 mg/j (n = 2 373 patients) soit un placebo (n = 2 371 patients).

 

Critère composite principal : aggravation de l’IC (traduite par une hospitalisation ou une consultation en urgence entrainant la prescription d’un traitement IV) et décès CV.

Suivi : 18,2 mois.

 

Au cours du suivi, le critère composite principal est survenu significativement moins souvent sous dapagliflozine que sous placebo ; en effet, il a été observé chez 386/2 373 patients (16,3 %) du groupe dapagliflozine et chez 502/2 371 patients (21,2 %) du groupe placebo (HR = 0,74 ; IC95 = 0,65 à 0,85 ; p < 0,001). 

Une première décompensation cardiaque est survenue avec une fréquence moindre sous dapagliflozine que sous placebo ; ainsi, elle a été observée chez 237/2 373 patients (10,0 %) du groupe dapagliflozine et chez 326/2 371 patients (13,7 %) du groupe placebo (HR = 0,70 ; IC95 = 0,59 à 0,83). 

De même, un décès CV est survenu chez 227 patients (9,6 %) sous dapagliflozine vs 273 patients (11,5 %) sous placebo (HR = 0,82 ; IC95 = 0,69-0,98) ; par ailleurs, un décès de toute cause est survenu chez 276 patients (11,6 %) sous dapagliflozine et 329 patients (13,9 %) sous placebo (HR = 0,83 ; IC95 = 0,71-0,97).

Ces résultats ont été semblables en présence ou en l’absence de diabète. 

Enfin, il n’a pas été trouvé de différence entre les deux groupes de traitement (à savoir, dapagliflozine vs placebo) quant à la fréquence des événements indésirables liés à la déplétion volumique, la dysfonction rénale ou l’hypoglycémie.

 

En conclusion, chez les patients en IC avec altération de la FEVG, la dapagliflozine (vs placebo) a réduit significativement le risque d’aggravation de l’IC ou de décès CV et ce, en présence ou en l’absence de diabète.

 

IC à FEVG altérée : L’adjonction d’empagliflozine au traitement optimal de l’insuffisance cardiaque (IC) diminue les décès CV, les hospitalisations pour IC et améliore la fonction rénale, en présence ou en l’absence de diabète.

 

Telle est la conclusion d’EMPEROR-Reduced (Empagliflozin in Heart Failure With a Reduced Ejection Fraction, With and Without Diabetes) étude randomisée, menée en double aveugle par Packer et al. chez 3 730 patients qui avaient une IC classe NYHA II à IV et une FEVG ≤ 40 %.

Après randomisation, les patients ont reçu, en sus du traitement optimal de l’IC, empagliflozine (un inhibiteur du co-transporteur 2 sodium-glucose [SGLT2] qui inhibe la réabsorption du glucose dans le tubule rénal) 10 mg/j (n = 1 863) en une prise ou un placebo (n = 1 867) .

 

Critère composite principal : décès CV et hospitalisations pour aggravation de l’IC.

Suivi : 16 mois.

 

Lors du suivi, un événement du critère principal est survenu chez 361 des 1 863 patients (19,4 %) sous empagliflozine et chez 462 des 1 867 patients (24,7 %) sous placebo (HR pour les décès CV ou hospitalisation pour IC = 0,75 ; IC95 = 0,65-0,86 ; p < 0, 001). Cet effet bénéfique de l’empagliflozine sur les événements du critère principal a été observé en présence ou en l’absence de diabète.

Le nombre des hospitalisations pour IC a été plus faible sous empagliflozine que sous placebo (HR = 0,70 ; IC95 = 0,58-0,85 ; p < 0,001).

Des infections non compliquées de la sphère génitale ont été plus fréquentes sous empagliflozine.

L’empagliflozine (vs placebo) a ralenti significativement la diminution annuelle du taux estimé de la filtration glomérulaire (–0,55 vs –2,28 ml/min/ 1,73 m² de surface corporelle/an ; p < 0,001) ; le risque de survenue d’événements rénaux graves a été plus faible sous empagliflozine.

L’effet bénéfique de l’empagliflozine sur la fonction rénale est à rapprocher de celui de la dapagliflozine objectivé par l’étude randomisée DAPA-CKD (Effect of Dapagliflozin on Renal Outcomes and Cardiovascular Mortality in Patients With Chronic Kidney Disease) menée par Heerspink et al. chez 4 304 patients qui avaient une insuffisance rénale. En effet, en présence ou en l’absence de diabète, comparée au placebo, la dapagliflozine a diminué d’au moins 50 % le risque de déclin de la filtration glomérulaire et a également réduit significativement le risque d’insuffisance rénale terminale et de décès de cause rénale ou CV.

IC à FEVG altérée : on va vers une nouvelle association thérapeutique à savoir, ARM, IRN, inhibiteur SGLT2, bêtabloquant

En sus du traitement conventionnel (IEC ou ARA II et bêtabloquant) le traitement de l’insuffisance cardiaque (IC) à FEVG altérée bénéficie aujourd’hui de l’utilisation de 3 classes de médications (antagonistes des récepteurs des minéralo-corticoïdes [ARM] ; sacubitril qui est un inhibiteur du récepteur de la néprilysine [IRN] ; inhibiteurs du cotransporteur 2 sodium-glucose [SGLT2]) qui contrebalancent l’activité neuro-hormonale exacerbée dans l’IC.

Cependant, on connait mal le degré de l’effet bénéfique de ces 3 classes de médications quand il s’ajoute à celui du traitement conventionnel. C’est la raison pour laquelle Vaduganathan et al. ont tenté de l’estimer, en comparant de façon indirecte les données de 3 essais randomisés (EMPHASIS-HF [Eplerenone in Mild Patients Hospitalization And SurvIval Study in Heart Failure], n = 2 737 patients ; PARADIGM-HF [Prospective comparison of ARNi with ACEi to Determine Impact on Global Mortality and morbidity in Heart Failure], n = 8 399 ; DAPA-HF [Dapagliflozin And Prevention of Adverse-outcomes In Heart Failure], n = 4 744) menés chez des patients qui avaient une IC chronique avec altération de la FEVG. Ils ont ainsi évalué la survie libre de tout événement et la survie totale sous ARM, IRN, inhibiteur du SGLT2 et bêtabloquant comparés au traitement conventionnel (IEC ou ARA II et bêtabloquant).

 

Critère composite principal : association décès CV et première hospitalisation pour IC ; décès CV, première hospitalisation pour IC, mortalité de toute cause.

Il apparait que le hazard ratio (HR) s’est montré favorable aux 3 classes de médications comparées au traitement conventionnel ; ainsi, le HR était de : 0,38 (IC95 = 0,30-0,47) pour le critère principal (associant décès CV et première hospitalisation pour IC) ; 0,50 (IC95 = 0,37-0,67) pour les décès CV ; 0,32 (IC95 = 0,24-0,43) pour les premières hospitalisations pour insuffisance cardiaque ; 0,53 (IC95 = 0,40-0,70) pour la mortalité de toute cause.

Par rapport au traitement conventionnel, il est estimé que les 3 nouvelles classes de médications augmentent la survie indemne de décès CV et de première hospitalisation pour IC : de 2,7 années supplémentaires (pour un patient âgé de 80 ans) à 8,3 années supplémentaires (pour un patient âgé de 55 ans) ; par ailleurs, les 3 classes de médications augmentent la survie totale de, respectivement, 1,4 et 6,3 années supplémentaires pour les patients des 2 tranches d’âge ci-dessus.

 

En conclusion, chez les patients qui ont une IC chronique à FEVG altérée, les effets favorables attendus des 3 classes de médications sont substantiels ; ils plaident, chez ce type de patients, en faveur de la prescription d’une nouvelle association thérapeutique combinant ARM, IRN, inhibiteur du SGLT2 et bêtabloquant.

 

IC à FEVG altérée : Le vériciguat améliore le pronostic.

 

Le vériciguat* est un nouveau stimulateur oral de la guanylate cyclase soluble (voir son mécanisme d’action plus bas). 

Armstrong et al. ont évalué son effet dans l’insuffisance cardiaque (IC) à FEVG altérée (FEVG < 45 %).

Pour ce faire, ils ont réalisé VICTORIA (VerICiguaT Global Study in Subjects With Heart Failure With Reduced Ejection Fraction), étude multicentrique, de phase 3, randomisée, contrôlée vs placebo, menée en double aveugle chez 5 050 patients (âge moyen : 68 ans ; femmes : 24 %) qui avaient été récemment hospitalisés pour une IC (classe NYHA II à IV) avec altération de la FEVG (< 45 %) .

Après randomisation, les patients ont reçu, en sus du traitement médical optimal recommandé, soit du vériciguat (dose initiale : 2,5 mg ; dose cible : 10 mg ; 1/j) soit un placebo.

 

Critère composite principal : décès CV, hospitalisation pour IC.

Suivi : 10,8 mois.

 

Lors du suivi, un des événements du critère composite principal est survenu chez 897 des 2 526 patients (35,5 %) du groupe vériciguat et chez 972 des 2 524 patients (38,5 %) du groupe placebo (HR = 0,90 ; IC95 = 0,82-0,98 ; p = 0,02). 

Au total, 691 patients (27,4 %) du groupe vériciguat et 747 patients (29,6 %) du groupe placebo ont été hospitalisés pour une poussée d’IC (HR = 0,90 ; IC95 = 0,81-1,00). 

Un décès CV est survenu chez 414 patients (16,4 %) du groupe vériciguat et chez 441 patients (17,5 %) du groupe placebo (HR = 0,93 ; IC95 = 0,81-1,06). 

Le critère composite principal est survenu chez 957 patients (37,9 %) du groupe vériciguat et chez 1 032 patients (40,9 %) du groupe placebo (HR = 0,90 ; IC95 = 0,83-0,98 ; p = 0,02). 

L’incidence d’une hypotension artérielle symptomatique et d’une syncope n’a pas été significativement différente dans les 2 groupes thérapeutiques : en effet, une hypotension artérielle symptomatique a été signalée chez 9,1 % des patients du groupe vériciguat vs 7,9 % des patients du groupe placebo (p = 0,12) ; une syncope est survenue chez 4,0 % des patients sous vériciguat vs 3,5 % des patients sous placebo (p = 0,30).

 

En conclusion, chez les patients ayant une IC chronique avec altération de la FEVG, l’incidence des décès CV et des hospitalisations pour insuffisance cardiaque a été moindre sous vériciguat que sous placebo.

 

* POUR MÉMOIRE

L’insuffisance cardiaque s’accompagne d’une dysfonction endothéliale qui diminue la production de monoxyde d’azote (encore appelé oxyde nitrique ou NO). A l’état normal, NO entre dans la cellule et s’y lie à un enzyme, la guanylate cyclase soluble, ce qui augmente la production de guanosine monophosphate (GMP) cyclique.

Entre autres effets bénéfiques, le GMP cyclique agit favorablement sur le système CV car il améliore la fonction endothéliale et diminue la fibrose myocardique.

En cas de stress oxydatif, la production de NO diminue nettement, entrainant une réduction de l’action de la guanylate cyclase soluble.

Le vériciguat va ignorer l’étape NO et va se lier directement à la guanylate cyclase soluble, qu’il stimule ; cette stimulation accroit la production de GMP cyclique ce qui favorise toute une cascade d’effets bénéfiques sur le système CV. 

 

 

Quand la resynchronisation cardiaque normalise la FEVG, l’interruption des IEC/ARA II/β- semble possible au prix de comorbidités cardiaques.

 

Jusqu’alors, on ne savait pas s’il était ou non nécessaire de poursuivre le traitement qui neutralise l’état neuro-hormonal des patients en insuffisance cardiaque (IC) dont la FEVG s’était normalisée sous resynchronisation cardiaque.

C’est ce qui a poussé Nijst et al. à tenter de déterminer la faisabilité et la sécurité de l’interruption d’un tel traitement chez ce type de patients. 

Pour ce faire, ils ont réalisé STOP-CRT (Systematic Withdrawal of Neurohumoral Blocker Therapy in Optimally Responding CRT Patients), étude pilote prospective, ouverte, randomisée, contrôlée.

Après randomisation 2 x 2, les patients ont été assignés soit à l’arrêt des médications inhibant le système rénine-angiotensine-aldostérone et/ou les bêtabloquants soit à leur continuation.

 

Critère principal : réapparition d’un remodelage VG négatif défini, à 24 mois, par une augmentation de plus de 15 % de l’indice de volume télésystolique du VG.

Critère composite secondaire : combinaison de critères de sécurité (décès de toute cause, hospitalisation en rapport avec une IC) et incidence d’arythmies ventriculaires soutenues au 24e mois.

Suivi : 24 mois.

 

L’analyse a porté sur 80 patients consécutifs, randomisés en 4 groupes : poursuite de l’intégralité du traitement neutralisant l’état neuro-hormonal (groupe contrôle ; n = 20 patients) ; arrêt des médications inhibant le système rénine-angiotensine-aldostérone (n = 20 patients) ; arrêt des bêtabloquants (n = 20 patients) ; interruption de tout traitement neutralisant l’état neuro-hormonal (n = 20 patients).

A 2 ans, le critère primaire est survenu chez 6 patients (7,5 %), tandis que le critère secondaire est survenu chez 4 patients (5 %). Cependant, il a fallu réintroduire le traitement neutralisant l’état neuro-hormonal chez 17 patients en raison de la constatation d’une HTA ou de troubles du rythme supraventriculaires.

 

En conclusion, chez les patients en IC chronique dont la FEVG s’est normalisée sous resynchronisation cardiaque, au terme de 2 années de suivi, l’incidence du critère principal et des critères secondaires de l’étude a été faible aussi bien dans le groupe contrôle que dans les 3 groupes où le traitement neutralisant l’état neuro-hormonal avait été partiellement ou totalement interrompu. Cependant, l’arrêt de ce traitement s’est accompagné, chez certains patients, de la survenue la survenue d’une HTA ou de troubles du rythme supraventriculaires.

 

Etude SCD-HeFT :  à 11 ans, LA survie est meilleure sous DEF dans l’iC ischémique et chez les patients en classe NYHA II.

 

La présente étude a tenté d’évaluer la survie de l’ensemble des patients inclus dans l’étude SCD-HeFT* après la prolongation du suivi au-delà du terme de l’étude.

Pour ce faire, les données des patients encore en vie en 2 003 (date de la fin du suivi initial de SCD-HeFT) ont été collectées entre 2010 et 2011. Elles ont ensuite été combinées aux 666 décès enregistrés dans la cohorte initiale pour apprécier, sur le long terme, l’évolution globale tant dans l’ensemble de la cohorte de patients que dans certains sous-groupes pré-spécifiés.

Suivi : 11,0 ans (10,0 à 12,2). En analyse en intention de traiter, les patients du groupe DEF avaient une meilleure survie globale que les patients du groupe placebo (HR = 0,87; IC95 = 0,76-0,98 ; p = 0,028). 

Quand le bénéfice du traitement a été évalué en fonction du temps écoulé à compter de la randomisation, il a été observé une atténuation significative de l’effet bénéfique du DEF après la 6e année (p pour l’interaction = 0,0015). 

L’analyse des sous-groupes a montré que, sur le long terme, l’effet bénéfique du DEF variait en fonction de l’étiologie de l’IC et de la classe fonctionnelle de la NYHA ; ainsi, le bénéfice du DEF était significatif dans l’IC ischémique (HR = 0,81 ; IC95 = 0,69-0,95 ; p = 0,009) mais ne l’était pas dans l’IC non-ischémique (HR 0,97 ; IC95 = 0,79-1,20 ; p = 0,802). De même, l’effet bénéfique du DEF était significatif chez les patients en classe fonctionnelle NYHA II (HR = 0,76 ; IC95 = 0,65-0,90 ; p = 0,001) mais ne l’était plus chez les patients en classe fonctionnelle NYHA III (HR = 1,06 ; IC95 = 0,86-1,31; p = 0,575).

En conclusion, le suivi à 11 ans des patients inclus dans l’étude SCD-HeFT montre que la survie à long terme comporte une certaine hétérogénéité liée au traitement appliqué ; ainsi, à 11 ans, l’effet bénéfique du DEF est le plus manifeste chez les patients qui, lors de l’inclusion, avaient une IC d’origine ischémique et chez les patients qui étaient en classe fonctionnelle NYHA II.

 

* POUR MÉMOIRE

L’étude SCD-HeFT (Sudden Cardiac Death in Heart Failure Trial) (N Engl J Med 2005 ; 352 : 225-37. Erratum in: N Engl J Med 2005 ; 352 : 2146) avait porté sur 2 521 patients qui avaient une insuffisance cardiaque de sévérité moyenne ; après randomisation, ils avaient reçu : amiodarone, placebo ou un défibrillateur-cardioverseur implantable (DEF). Avec un suivi moyen de 45,5 mois (qui s’est achevé le 31 octobre 2 003), comparée au placebo, l’amiodarone n’avait pas modifié la survie tandis que le DEF avait diminué significativement de 23 % la mortalité de toute cause. 

 

 

IC à FEVG préservée 

 

IC à FEVG préservée : L’association valsartan-sacubitril n’améliore pas le pronostic de l’IC à FEVG préservée.

 

Telle est la conclusion de l’étude PARAGON-HF (Efficacy and Safety of LCZ 696 Compared to Valsartan, on Morbidity and Mortality in Heart Failure Patients With Preserved Ejection Fraction).

Il a été montré que, chez les patients qui ont une IC à FEVG altérée, l’association valsartan-sacubitril* (Entresto®) réduisait le risque d’hospitalisation pour IC et de décès de cause CV.

En contraste, l’effet de l’association valsartan-sacubitril dans l’IC à FEVG préservée (FEVG ≥ 45 %) est moins évident.

Pour tenter de le déterminer, Salomon et al. ont réalisé l’étude PARAGON-HF, menée chez 4 822 patients (classe NYHA II-IV) qui avaient une cardiopathie responsable d’une IC avec FEVG ≥ 45 %.

Après randomisation, les patients ont reçu, en sus du traitement conventionnel, soit l’association sacubitril-valsartan (dose cible : sacubitril 97 mg-valsartan 103 mg x 2/j) soit du valsartan (dose cible : 160 mg x 2/j).

 

Critère composite principal : hospitalisation pour IC et décès d’origine CV.

Critères secondaires : changement de classe NYHA, altération de la fonction rénale, scores de qualité de vie du Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire (les scores vont de 0 à 100, les scores les plus élevés indiquant une meilleure forme physique) et appréciation de la sécurité.

Suivi : 8 mois.

 

Il a été dénombré 894 événements du critère principal survenus chez 526 patients du groupe sacubitril-valsartan et 1 009 événements du critère principal survenus chez 557 patients du groupe valsartan (RR = 0,87 ; IC95 = 0,75-1,01 ; p = 0,06). 

L’incidence d’un décès de cause CV a été de 8,5 % sous sacubitril–valsartan et 8,9 % sous valsartan (HR = 0,95 ; IC95 = 0,79-1,16) ; il a été noté, respectivement dans ces 2 groupes, 690 et 797 hospitalisations pour IC (RR = 0,85 ; IC95 = 0,72-1,00). 

La classe NYHA s’est améliorée chez 15,0 % des patients du groupe sacubitril–valsartan et chez 12,6 % des patients du groupe valsartan (OR = 1,45 ; IC95 = 1,13-1,86) ; la fonction rénale s’est aggravée chez respectivement 1,4 % et 2,7 %, des patients de ces 2 groupes (HR = 0,50 ; IC95 = 0,33-0,77). La modification moyenne du score de qualité de vie était de 1,0 point (IC95 = 0,0-2,1) ; elle était un peu plus élevée sous sacubitril-valsartan. 

Sous sacubitril-valsartan, il a été noté une incidence plus grande d’hypotension et d’angioedème et une moindre incidence d’hyperkaliémie.

 

En conclusion, chez des patients ayant une IC à FEVG préservée (FEVG ≥ 45 %), l’association sacubitril-valsartan ne s’est pas accompagnée d’une réduction significative des hospitalisations pour IC et des décès de cause CV. 

 

* POUR MÉMOIRE

Le sacubitril est un inhibiteur de la néprilysine, enzymze qui dégrade de nombreux peptides endogènes dont le BNP ; ainsi, le sacubitril stimule la diurèse, la natriurèse et a une action vasodilatatrice qui contrebalance l’activité neuro-hormonale exacerbée dans insuffisance cardiaque (IC).

 

 

IC à FEVG conservée : La création transcathéter d’un shunt interauriculaire améliore la fonction vasculaire pulmonaire.

 

Telle est la conclusion de l’étude d’Obokata et al. qui ont poolé les données de 2 études, REDUCE LAP HF (non randomisée) (REDUCE Elevated LAP [Left Atrial Pressure] in Patients With HF [Heart Failure]) et REDUCE LAP HF I (randomisée) qui avaient évalué l’efficacité et la sécurité d’emploi d’un dispositif (Corvia Medical, Tewkesbury, Massachusetts) implanté via un cathéter ce qui permet la création d’un shunt interauriculaire chez des patients ayant une insuffisance cardiaque (IC) à FEVG conservée (FEVG ≥ 40 %).

Le dispositif implanté transcathéter crée entre les 2 oreillettes, un shunt gauche-droit de 8 mm de diamètre ; ce shunt entraine une baisse de la pression auriculaire gauche quand celle-ci s’élève, ce qui entraine une diminution de la pression capillaire pulmonaire à l’effort*.

La présente étude a porté sur 79 patients qui ont bénéficié d’une évaluation hémodynamique à l’état basal puis, 1 à 6 mois après l’implantation transcathéter du dispositif.

 

Critères d’exclusion : résistance vasculaire pulmonaire > 4 unités Wood et dysfonction ventriculaire droite.

Après l’implantation du dispositif, le flux sanguin pulmonaire et la teneur en oxygène pulmonaire ont augmenté respectivement de 27 % et 7 %. 

Ces modifications se sont trouvées associées à un effet bénéfique sur la fonction vasculaire pulmonaire : réduction de 17 % des résistances vasculaires pulmonaires ; réduction de 12 % de l’élastance pulmonaire ; augmentation de 24 % de la compliance de l’artère pulmonaire.

Après l’implantation du dispositif qui créait un shunt interauriculaire, comparé à l’état basal, le flux pulmonaire a augmenté davantage pendant l’effort, s’accompagnant d’une diminution des résistances vasculaires pulmonaires et de l’élastance pulmonaire. 

Les patients chez lesquels il a été noté, au décours de la procédure, une augmentation de la compliance de l’artère pulmonaire ont vu s’améliorer plus nettement la durée d’effort effectué en position allongée.

La procédure n’a pas entrainé de diminution du flux sanguin systémique, au repos ou à l’effort.

 

En conclusion, chez des patients sélectionnés ayant une IC à FEVG conservée (FEVG ≥ 40 %), l’implantation transcathéter d’un dispositif créant un shunt interauriculaire améliore la fonction vasculaire pulmonaire au repos et à l’effort sans altérer la perfusion systémique. On est dans l’attente d’études ultérieures visant à identifier les mécanismes d’action du shunt interauriculaire et ses effets sur l’hémodynamique pulmonaire, à long terme. 

 

* POUR MÉMOIRE

L’IC à FEVG conservée s’accompagne, à l’effort, d’une augmentation de la pression auriculaire gauche, responsable d’une dyspnée, d’une hypertension pulmonaire, d’une congestion des poumons, d’une altération de la capacité d’effort et d’une augmentation de la mortalité. 

 

 

Resynchronisation cardiaque

 

Un an après une resynchronisation cardiaque, une PAS < 110 mmHg augmente le risque d’insuffisance cardiaque et de décès.

 

Chez les patients présentant une dysfonction VG, une pression artérielle systolique (PAS) basse se trouve associée à une augmentation de la mortalité et de la survenue d’une insuffisance cardiaque.

Cependant, on manquait jusqu’alors de données concernant la relation qui pouvait exister entre la PAS et la survenue d’événements CV adverses au décours d’une resynchronisation cardiaque.

Abdulla et al. ont émis l’hypothèse selon laquelle la valeur de la PAS, un an après une resynchronisation cardiaque, pouvait servir à identifier les patients qui présenteraient un risque accru d’événement CV.

L’analyse a porté sur les données de 1 000 patients qui avaient bénéficié d’une resynchronisation cardiaque dans le cadre de l’étude MADIT-CRT (Multicenter Automatic Defibrillator Implantation Trial-Cardiac Resynchronization Therapy). Il a ainsi été possible de comparer le devenir des patients selon qu’ils avaient, un an après la resynchronisation cardiaque, une PAS basse (< 110 mmHg) ou normale (≥ 110 mm Hg).

 

Suivi : 12 mois.

 

Au terme du suivi, soit un an après la resynchronisation cardiaque, 800/1 000 patients (80 %) avaient une PAS normale.

Selon les courbes de survie de Kaplan-Meier, la survenue d’un décès ou d’une insuffisance cardiaque était significativement plus élevée chez les patients qui avaient une PAS basse, comparés aux patients dont la PAS était normale ; c’est ainsi qu’à 2 ans, la survenue d’un décès ou d’une insuffisance cardiaque était respectivement de 20 % et 12 % dans ces 2 groupes de patients ; log-rank p = 0,009). 

De même, l’analyse multivariée a montré qu’à un an, comparés aux patients qui avaient une PAS basse, les patients dont la PAS était normale avaient un risque significativement moindre (-29 % ; p = 0,024) de présenter une insuffisance cardiaque ou de décéder.

Il faut noter que la corrélation entre la PAS mesurée un an après la resynchronisation cardiaque et la survenue d’événements CV était significativement plus nette chez les patients qui avaient une cardiopathie non ischémique (p = 0,034) pour l’interaction concernant l’étiologie de l’insuffisance cardiaque qui avait nécessité la réalisation de la resynchronisation cardiaque).

 

En conclusion, la valeur de la PAS pourrait améliorer la stratification du risque encouru, à un an, par les patients porteurs d’une resynchronisation cardiaque.

 

Cardiomyopathies

 

CMH obstructive : Le mavacamten, premier inhibiteur spécifique de la myosine, a un effet bénéfique.

 

L’hyper contractilité du muscle cardiaque est l’anomalie physiopathologique majeure de la cardiomyopathie hypertrophique (CMH) car elle est un facteur déterminant de l’obstruction dynamique de la chambre de chasse du VG.

Les différentes options pharmacologiques dont on dispose actuellement pour traiter la CMH sont inadéquates, parce que souvent mal tolérées et non spécifiques de l’affection.

C’est la raison pour laquelle Olivotto et al. ont tenté d’évaluer, chez des patients qui avaient une CMH obstructive symptomatique, l’efficacité et la sécurité d’emploi du mavacamten, premier médicament de la classe des inhibiteurs spécifiques de la myosine. 

Pour ce faire, ils ont réalisé EXPLORER-HCM (Clinical Study to Evaluate Mavacamten [MYK-461] in Adults With Symptomatic Obstructive Hypertrophic Cardiomyopathy), étude internationale (13 pays), multicentrique (68 centres), de phase 3, randomisée, contrôlée vs placebo, menée en double aveugle chez des patients qui avaient une CMH associée à un gradient de la chambre de chasse du VG ≥ 50 mmHg et à des symptômes (classe NYHA II-III).

Après randomisation 1 : 1, les patients ont reçu pendant 30 semaines soit mavacamten à la posologie initiale de 5 mg, soit un placebo.

 

Critère principal : augmentation ≥ 1,5 ml/kg/min du pic de consommation d’oxygène (pic VO2) avec diminution d’au moins une classe de la NYHA ou une augmentation ≥ 3,0 ml/kg/min du pic VO2 sans aggravation de la classe NYHA.

Critères secondaires : modifications, après effort, du gradient de la chambre de chasse du VG, du pic VO2, de la classe NYHA, du score clinique du Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire et du sous-score du Questionnaire des Symptômes de la CMH portant sur la dyspnée.

 

L’étude a finalement porté sur 251 des 429 (59 %) adultes évalués entre mai 2018 et juillet 2019 ; ils ont été assignés à mavacamten (n = 123 [49 %]) ou au placebo (n = 128 [51 %]).

Le critère principal a été observé chez 45 des 123 patients (37 %) sous mavacamten vs 22 des 128 (17 %) sous placebo, soit une (différence significative de +19, 4 % ; IC95 = 8,7-30,1 % ; p = 0,0005).

Sous mavacamten vs placebo, il a été noté une plus grande diminution du gradient de la chambre de chasse du VG après effort (−36 mmHg ; IC95 = −43,2 à −28,1; p < 0,0001), une plus grande augmentation du pic VO2 (+1,4 ml/kg/minute ; IC95 = 0,6 à 2,1 ; p = 0,0006) et une amélioration significative des symptômes attestée par le score clinique du Questionnaire de Kansas City (+9,1 ; IC95 = 5,5-12,7) et le sous-score de ce Questionnaire portant sur la dyspnée (−1,8 ; IC95 = −2,4 à −1,2) ; (p < 0,0001). 

Sous mavacamten, 80 des 123 patients ont vu leur symptomatologie s’améliorer significativement d’au moins une classe de la NYHA vs 40 des 128 patients sous placebo (soit, sous mavacamten, une amélioration de 34 % (IC95 = 22,2 à 45,4 % ; p < 0,0001). 

La tolérance et la sécurité ont été les mêmes dans les deux groupes de traitement. Un patient du groupe placebo a fait une mort subite.

 

En conclusion, cette étude princeps réalisée par EXPLORER-HCM montre que, chez les patients qui ont une CMH obstructive symptomatique, un traitement par le mavacamten, un inhibiteur spécifique de la myosine, améliore significativement la capacité d’effort, le degré d’obstruction de la chambre de chasse du VG, la classe fonctionnelle NYHA et la qualité de vie.

 
Du 1er novembre 2019 au 1er novembre 2020.

 

I-Prévention primaire et secondaire

 

Chiarito M et al. : Monotherapy with a P2Y12 inhibitor or aspirin for secondary prevention in patients with established atherosclerosis: a systematic review and meta-analysis. Lancet 2020 ; 395 : 1487-1495.

Guasch-Ferré M et al. : Olive Oil Consumption and Cardiovascular Risk in U.S. Adults. J Am Coll Cardiol 2020 ; 75 : 1729-39.

 

II-Facteurs de risque cardiovasculaire

 

Böhm M et al. : Efficacy of catheter-based renal denervation in the absence of antihypertensive medications (SPYRAL HTN-OFF MED Pivotal): a multicentre, randomised, sham-controlled trial. Lancet 2020 ; 395 : 1444-51.

Garovic VD et al. : Incidence and Long-Term Outcomes of Hypertensive Disorders of Pregnancy. J Am Coll Cardiol 2020 ; 75 : 2323-34.

Katzmarzyk PT et al. : Weight Loss in Underserved Patients – A Cluster-Randomized Trial. N Engl J Med 2020 ; 383 : 909-18.

Kelly AS et al. : Randomized, Controlled Trial of Liraglutide for Adolescents with Obesity. N Engl J Med 2020; 382 : 2117-28.

Kido K et coll. : Meta-Analysis Comparing Direct Oral Anticoagulants Versus Warfarin in Morbidly Obese Patients With Atrial Fibrillation. Am J Cardiol 2020 ; 126 : 23-8.

Layden JE et al. : Pulmonary Illness Related to E-Cigarette Use in Illinois and Wisconsin-Final Report. N Engl J Med 2020; 382 : 903-16.

Mendieta G et al. : Intravenous Statin Administration During Myocardial Infarction Compared With Oral Post-Infarct Administration. J Am Coll Cardiol 2020 ; 75 : 1386-402.

Raal FJ et al. for the ORION-9 investigators : Inclisiran for the Treatment of Heterozygous Familial Hypercholesterolemia. N Engl J Med 2020 ; 382 : 1520-30.

Ray KK et al. for the ORION-10 and ORION-11 trials investigators : Two Phase 3 Trials of Inclisiran in Patients with Elevated LDL Cholesterol. N Engl J Med 2020 ; 382 : 1507-19.

Redfors B et al. : Effect of Smoking on Outcomes of Primary PCI in Patients With STEMI. J Am Coll Cardiol 202 ; 75 : 1743-54.

Santos RD et al. for the TAUSSIG trial collaborators : Long-Term Evolocumab in Patients With Familial Hypercholesterolemia. J Am Coll Cardiol 2020 ; 75 : 565-74.

Voskoboini A et al. : Alcohol Abstinence in Drinkers with Atrial Fibrillation. N Engl J Med 2020 ; 382 : 20-8.

Werner AK et al. for the Lung Injury Response Mortality Working Group : Hospitalizations and Deaths Associated with EVALI. N Engl J Med 2020 ; 382 : 1589-98.

Yusuf S et al. : Modifiable risk factors, cardiovascular disease, and mortality in 155 722 individuals from 21 high-income, middle-income, and low-income countries (PURE): a prospective cohort study. Lancet 2020 ; 395 : 795-808.

 

III- Diabète

 

Cannon CP et al. for the VERTIS CV trial investigators : Cardiovascular Outcomes with Ertugliflozin in Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2020 ; 383 :1425-35.

Marfella R et al. for the DMCM-AHEAD trial investigators : Lipid Accumulation in HeartsTransplanted From Nondiabetic Donorsto Diabetic Recipients. J Am Coll Cardiol 2020 ; 75 : 1249-62.

Marso SP et al. for the LEADER trial investigators : Effects of Liraglutide on Cardiovascular Outcomes in Patients With Diabetes With or Without Heart Failure. J Am Coll Cardiol 2020 ; 75 : 1128-41.

 

IV-Cardiologie générale

 

Hoffman MK et al. : Low-dose aspirin for the prevention of preterm delivery in nulliparous women with a singleton pregnancy (ASPIRIN): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2020 ; 395 : 285-93.

Mullen M et al. on behalf of the AIMS investigators : Irbesartan in Marfan syndrome (AIMS): a double-blind, placebo-controlled randomised trial. Lancet 2019 ; 394 : 2263-70.

Weisbord SD et al. for the PRESERVE trial investigators : Contrast-Associated Acute Kidney Injury and Serious Adverse Outcomes Following Angiography. J Am Coll Cardiol 2020 ; 75 : 1311-1320.

 

V-Insuffisance cardiaque et Cardiomyopathies

 

Abdulla KH et al. : Prognostic Usefulness of Systolic Blood Pressure One-Year Following Cardiac Resynchronization Therapy (from MADIT-CRT). Am J Cardiol 2020 ; 125 : 777-82.

Armstrong PW et al. for the VICTORIA Study Group : Vericiguat in Patients with Heart Failure and Reduced Ejection Fraction. N Engl J Med 2020 ; 382 : 1883-93.

Heerspink HJL et al. for the DAPA-CKD trial investigators: Dapagliflozin in Patients with Chronic Kidney Disease N Engl J Med 2020; 383:1436-144.

McMurray JV et al. for the DAPA-HF trial investigators : Dapagliflozin in Patients with Heart Failure and Reduced Ejection Fraction. N Engl J Med 2019 ; 381 : 1995-2008.

Nijst P et al. for the STOP-CRT collaborators trial : Withdrawal of Neurohumoral Blockade After Cardiac Resynchronization Therapy. J Am Coll Cardiol 2020 ; 75 : 1426-38.

Obokata M et al. : Effects of Interatrial Shunt on Pulmonary Vascular Function in Heart Failure With Preserved Ejection Fraction. J Am Coll Cardiol 2019 ; 74 : 2539-50.

Olivotto D et al. : Mavacamten for treatment of symptomatic obstructive hypertrophic cardiomyopathy (EXPLORER-HCM) : a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet 2020 ; 396 : 759-69.

Packer M et al. for the EMPEROR-Reduced Trial Investigators : Cardiovascular and Renal Outcomes with Empagliflozin in Heart Failure. N Engl J Med 2020 ; 383 : 1413-24.

Poole JE et al. for the SCD-HeFT trial investigators : Long-Term Outcomes of Implantable Cardioverter-Defibrillator Therapy in the SCD-HeFT. J Am Coll Cardiol 2020 ; 76 : 405-15.

Solomon SD et al. for the PARAGON-HF trial investigators : Angiotensin–Neprilysin Inhibition in Heart Failure with Preserved Ejection Fraction. N Engl J Med 2019 ; 381 : 1609-162.

Vaduganathan M et al. : Estimating lifetime benefits of comprehensive disease-modifying pharmacological therapies in patients with heart failure with reduced ejection fraction: a comparative analysis of three randomised controlled trials. Lancet 2020 ; 396 : 121-8.

Le Cardiologue n° 438 – Janvier-février 2020. 

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