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Réduire le sinus coronaire pour améliorer la perfusion coronaire


Depuis novembre 2021, une nouveau traitement interventionnel de l’angor réfractaire est autorisé en France (l’avis de la HAS précisant toutefois que c’est à titre transitoire), le réducteur du sinus coronaire. Il est commercialisé par la société Néovasc et disponible dans quelques centres de cardiologie interventionnelle. Son indication est « Angine de poitrine stable réfractaire de classe 3 ou 4 selon la société canadienne de cardiologie (CCS, voir tableau), malgré un traitement pharmacologique bien conduit, chez des patients contre-indiqués ou à haut risque de revascularisation par pontage aortocoronarien ou par intervention coronarienne percutanée ».

RÉDUIRE LE SINUS CORONAIRE

POUR AMÉLIORER LA PERFUSION CORONAIRE

Julien AdjedjInstitut Arnault Tzanck, Saint-Laurent-du-Var
François DiévartElsan Clinique Villette, Dunkerque

L’ANGOR RÉFRACTAIRE

Malgré les progrès de la cardiologie interventionnelle en matière de revascularisation coronaire, jusqu’à 10 % des patients ont un angor réfractaire. (1) L’angor réfractaire est associé à une mauvaise qualité de vie, à des hospitalisations fréquentes et à un haut niveau d’utilisation des ressources. (2)

L’angor réfractaire est défini comme des symptômes persistants (3 mois ou plus) dus à une ischémie réversible établie en présence d’une maladie coronarienne obstructive, qui ne peut être contrôlée par un traitement médical croissant ou une revascularisation. (2)

 

UN NOUVEAU TRAITEMENT

Le réducteur du sinus coronaire (voir figure ci-dessous) est un traitement interventionnel récent et innovant. On pourrait dire qu’il vient compléter les moyens thérapeutiques potentiels de l’angor réfractaire, notamment lorsque ces moyens sont en échec, mais comme l’on parle d’échec, de fait, il constitue un réel nouveau traitement en l’absence d’autres options thérapeutiques.

Le réducteur du sinus coronaire est un dispositif métallique en forme de sablier monté sur un ballon permettant de déployer la prothèse en maintenant cette forme de sablier générant une réduction du sinus. Ce dispositif s’implante de façon percutanée par voie veineuse jugulaire droite (avec un cathéter de 9F) sous anesthésie locale sous scopie.

D’après l’ensemble des études, la procédure est simple, sure et efficace.

Une double anti-agrégation plaquettaire pendant 6 mois est recommandée dans les suites de l’implantation.

La réduction du sinus coronaire génère un gradient de pression en amont qui entraîne la redistribution du flux sanguin de l’épicarde le moins ischémique vers l’endocarde ischémique. (3) L’équipe de l’Institut Arnault Tzanck a montré dans une série de cas que la mise en place de ce réducteur du sinus coronaire entraînait une augmentation du flux coronaire et une diminution des résistances microvasculaires. (4)

Figure. Réducteur du sinus coronaire en haut. Coupe scannographique sagitale en A. Reconstruction 3D en B et C.

BÉNÉFICE CLINIQUE

Il a été démontré que la réduction du sinus coronaire apporte un bénéfice symptomatique comme traitement de l’angor réfractaire : elle permet en moyenne de réduire l’angor réfractaire de 1 à 2 classe CCS dans 80 % des cas. (4)

L’obtention de l’agrément en France du réducteur du sinus coronaire a principalement reposé sur trois études dont l’une est randomisée et les deux autres sont des registres prospectifs (études REDUCE et REDUCER-I). L’étude REDUCE est donc une étude observationnelle, multicentrique, non comparative, avec collecte rétrospective des données, conduite en vie réelle chez 141 patients, avec un suivi médian de 14 mois. L’étude observationnelle REDUCER-I, est encore en cours. Elle est multicentrique, non comparative, avec une collecte prospective et rétrospective des données et elle prévoit un suivi de 5 ans. Son rapport intermédiaire portait sur 260 patients.

Pour l’étude contrôlée dénommée COSIRA, il y a eu une procédure simulée dans le groupe contrôle. Cette étude internationale, randomisée, multicentrique, de phase II, a donc été réalisée en double aveugle et a inclus 104 patients, avec un suivi à 6 mois. Ses résultats sur le critère de jugement principal montrent que la proportion de patients avec une amélioration d’au moins 2 classes d’angor CCS est significativement plus importante dans le groupe ayant eu une réduction du sinus coronaire que dans le groupe contrôle (35 % versus 15 %, p = 0,02), avec un fort effet placebo.
Suite à l’obtention d’une prise en charge en France (voir encadré), notre expérience est suivie par un registre de la Societé française de cardiologie qui est en cours. Nos premières impressions confirment les données de la littérature avec un dispositif simple qui permet de traiter efficacement l’angor réfractaire chez les patients coronariens stables qui avaient une preuve d’ischémie myocardique et étaient non revascularisables.

Tableau. classification de l’angor selon la société canadienne de cardiologie (ccs).

Classe I

L’activité physique ordinaire (marcher ou monter des escaliers) ne provoque pas d’angor. L’angor apparaît à l’occasion d’un effort important, rapide ou prolongé, au travail ou pendant les loisirs.

Classe II

Légère limitation de l’activité ordinaire : marcher ou monter des escaliers rapidement, marcher en côte, marcher ou monter des escaliers après un repas, au froid ou dans le vent, ou pendant un stress émotionnel ou au cours des premières heures suivant le réveil. Marcher plus de 100 à 200 mètres en terrain plat et monter plus d’un étage à un rythme normal et dans des conditions normales.

Classe III

Limitation marquée de l’activité physique ordinaire : marcher 100 à 200 mètres en terrain plat et monter un étage dans des conditions normales et à un rythme normal.

Classe IV

Impossibilité d’effectuer toute activité physique sans ressentir de gêne. L’angor peut être présent au repos.

RÉDUCTEUR DU SINUS CORONAIRE ET IRM

La notice indique qu’il ne faut pas effectuer d’examen par IRM chez un patient ayant eu une pose de réducteur du sinus coronaire lors des 8 semaines précédentes.

Au-delà de 8 semaines après l’intervention, « des tests non cliniques ont démontré que le dispositif était compatible IRM sous les conditions suivantes :

  • champ magnétique statique de 1,5 Tesla et 3,0 Tesla uniquement ; 
  • champ magnétique à gradient spatial de 1 000 Gauss/cm (extrapolé) maximum ;
  • débit d’absorption spécifique (DAS) moyen maximum pour le corps entier indiqué par le système RM de 2,0 W/kg pendant 15 minutes d’examen (par séquence d’impulsions) lors du fonctionnement normal du système RM.

LA NOTE SYNDICALE

Codification de l’acte telle que rapportée par l’avis de la HAS de novembre 2021 : le champ des options est large

Aucun acte spécifique n’est décrit dans la Classification Commune des Actes Médicaux (CCAM – version 66.10, 02/01/2021). Cet acte associé est spécifique de l’utilisation du SYSTEME NEOVASC REDUCER. L’intitulé de l’acte proposé est le suivant : « Réduction intraluminale du sinus coronaire par pose d’endoprothèse, avec angiographie du sinus coronaire, par voie veineuse transcutanée ».

Il existe trois actes sur la CCAM qui pourraient s’en approcher :
DDAF008. Dilatation intraluminale d’un vaisseau coronaire avec artériographie coronaire, avec pose d’endoprothèse, par voie artérielle transcutanée (NB : 526,49 €) ;
DASF074. Fermeture de l’appendice atrial (auricule) gauche par dispositif par voie veineuse transcutanée et voie transseptale avec guidage échographie-doppler par voie trans-œsophagienne (NB : 1 510,21 €) ;
DASF005. Fermeture d’un foramen ovale perméable, par voie veineuse transcutanée (NB : 819,46 €)

Ces actes diffèrent cependant de l’acte d’implantation du dispositif REDUCER par leur localisation anatomique, leur voie d’abord, leur mode d’action ou leur indication.

RÉFÉRENCES BIBLIOGRAPHIQUES

(1) Mannheimer C, Camici P, Chester MR, et al. The problem of chronic refractory angina: Report from the ESC Joint Study Group on the treatment of refractory angina. Eur Heart J. 2002;23:355-70.

(2) Knuuti J, Wijns W, Saraste A, et al. 2019 ESC Guidelines for the diagnosis and management of chronic coronary syndromes. Eur Heart J. 2020;41:407.

(3) Syeda B, Schukro C, Heinze G, et al. The salvage poten- tial of coronary sinus interventions: meta-analysis and pathophysiologic consequences. J Thorac Cardiovasc Surg. 2004;127:1703.

(4) Giannini F, Cuenin L, Adjedj J. Impact of the coronary sinus reducer on the coronary artery circulation cases report. Eur Heart J Case Rep. 2022 Apr 26;6(6):ytac159.

(5) Verheye S, Jolicoeur EM, Behan MW et al. Efficacy of a device to narrow the coronary sinus in refractory angina. N Engl J Med. 2015;372:519527.


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Le Cardiologue n° 449 – novembre-décembre 2022





Demain, le scanner pour qui et par qui ?

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Prise en charge de l’insuffisance tricuspide isolée

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Du syndrome X coronaire à l’INOCA – 2e partie

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Du syndrome X coronaire à l’INOCA – 1ère partie

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Imagerie pré-TAVI pour le cardiologue

L’objectif de cet article est de préciser les points les plus importants à analyser au scanner, souvent l’élément clé de la discussion des cas limites, notamment chez les patients asymptomatiques, pour une indication la mieux adaptée au patient.

L’IMAGERIE PRÉ-TAVI POUR LE CARDIOLOGUE

Philippe Allouch, Julien Rosencher. Paris

POURQUOI UN CHANGEMENT DE PARADIGME DANS L’IMAGERIE DU RAC ?

La technique d’implantation de la valve aortique par voie percutanée (TAVI), dont nous fêtons les 20 ans cette année, est maintenant arrivée à maturité et place le scanner au centre de la prise en charge du rétrécissement valvulaire aortique (RAC) serré.

En effet, alors que la prise en charge du RAC était relativement simple (indication opératoire en cas de symptômes et de RAC serré), elle s’est modifiée, maintenant qu’il est justifié d’évaluer les dossiers en « Heart team » pour le choix entre une prise en charge chirurgicale ou percutanée.

Cette décision prend en compte les dernières recommandations mais également, pour chaque patient, le risque que l’on peut attendre de chaque technique en fonction de ses comorbidités et de son scanner. Le scanner est souvent l’élément clé de la discussion des cas limites, notamment chez les patients asymptomatiques pour lesquels il est maintenant possible de proposer une intervention préventive quand elle est jugée à faible risque.

ANALYSE DE L’ABORD VASCULAIRE

L’importante réduction de morbi-mortalité mise en évidence dans les études comparant le TAVI à la chirurgie est largement attribuée aux patients ayant eu un TAVI par voie fémorale, voie utilisée maintenant dans plus de 9 cas sur 10.

De ce fait, pour envisager un abord fémoral, plusieurs éléments doivent être analysés au scanner :

1. le calibre des artères doit être globalement > 5,5 mm. Cependant, ce diamètre varie en fonction de la perte de souplesse de l’artère, déterminée par la présence de volumineuses calcifications, surtout si celles-ci sont circonférentielles ;

2. la tortuosité des artères est également importante avec, de la même façon, une importance majeure de la présence associée ou non de calcifications les rendant rigides ;

3.  la hauteur de la bifurcation fémorale, qui peut être un obstacle si elle se trouve au niveau du point de ponction fémoral avec un risque d’inefficacité du système de fermeture artérielle ;

4. la présence d’athérome protusif aortique, au niveau de la crosse de l’aorte ou d’un anévrysme de l’aorte abdominale, augmente de façon importante le risque d’embolisation artérielle et d’AVC.

ANALYSE DE LA VALVE AORTIQUE

Cette analyse ne peut être réalisée qu’avec un scanner « synchronisé » aux battements cardiaques avec suffisamment de détecteurs (« barrettes »), et en systole. Le scanner a totalement remplacé l’échographie dans l’évaluation de la valve aortique en vue du choix de la prothèse (type de prothèse et taille).

Cette analyse comporte :

1. le score calcique valvulaire, utile en cas de doute sur la sévérité du RAC ;

2. la recherche de bicuspidie : elle ne contre-indique pas le TAVI mais nécessite une analyse plus minutieuse car le choix de la taille de la prothèse est plus complexe ;

3. la mesure de l’anneau aortique (structure anatomique virtuelle reliant le nadir de chacune des 3 cusps) est la mesure clé pour le choix de la taille de la prothèse pour diminuer le risque de complications ;

4. l’évaluation de l’importance des calcifications valvulaires et surtout dans la chambre de chasse, ces dernières augmentant significativement le risque de fuite périprothétique et de rupture d’anneau.

Quelques autres éléments analysés en  préimplantation

Enfin, plusieurs éléments doivent faire partie de l’analyse du scanner pré-TAVI :

1.  la hauteur des ostia coronaires et des sinus qui doit être suffisante pour éviter le risque d’occlusion coronaire ;

2.  l’incidence angiographique que l’on va mettre sur le tube pour aligner au mieux les 3 cusps de la valve avant le déploiement de la prothèse ;

3.  la taille du VG, influant notamment le choix de la taille des guides utilisés et le risque de mauvaise position de prothèse en cas de bourrelet volumineux ;

4.  l’analyse des coronaires afin d’éviter si possible une coronarographie en cas de normalité. Cependant, il est rare de pouvoir être formel et de garder une excellente valeur prédictive négative du coroscanner chez des patients très âgés, souvent calcifiés, et ne pouvant garder une apnée suffisante pour une analyse coronaire précise.

En Conclusion

Le scanner est devenu un élément central dans la prise en charge des RAC serrés car il permet d’estimer un risque « interventionnel » d’un TAVI. Ceci a un intérêt capital dans le choix de la technique à utiliser et de préparer au mieux l’intervention permettant de diminuer de façon considérable le risque de la procédure. On aura compris que le scanner pré-TAVI est indispensable, qu’il doit être de bonne qualité et être au moins thoraco-abdominal et, surtout qu’il doit être spécifiquement analysé par le cardiologue qui posera la prothèse valvulaire percutané.


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Le Cardiologue n° 444 – Janvier-Février 2022





Effets indésirables cardiaques des vaccins à ARN contre le SARS-Cov2

DES VACCINS À ARN 
CONTRE LE SARS-COV-2


Depuis le début de la vaccination anti-Covid-19 jusqu’à novembre 2021, plusieurs centaines de millions de doses de vaccin à ARNm ont été injectées dans le monde. Les équipes de pharmacovigilance scrutent la survenue d’effets secondaires. Parmi ceux-ci, le cardiologue est particulièrement concerné par les effets secondaires cardiaques, à savoir la survenue de péricardites, de myocardites et les troubles du rythme cardiaque. Qu’en est-il ?

EFFETS
INDÉSIRABLES CARDIAQUES

DES VACCINS À ARN
CONTRE LE SARS-COV-2

Serge Sarzotti. 

Beaulieu-sur-Mer

Epidémiologie

Tout d’abord, cadrons le débat. Le comité européen de pharmacovigilance a conclu que les effets indésirables cardiaques des vaccins à ARM étaient extrêmement rares, beaucoup plus rares que la myocardite induite par l’infection par le SARS-CoV-2, virus responsable de la Covid-19. 

Après un syndrome Covid-19 non sévère, une étude chez des athlètes nord-américains a enregistré jusqu’à 2,3 % cas de myocardites, la plupart asymptomatiques. Après une Covid-19 sévère – et en réanimation –, l’atteinte myocardique peut concerner jusqu’à 42 % des patients dans l’étude réalisée à Nice par D. Doyen. Inversement, la survenue d’une myocardite post-vaccinale est un événement rare qui concerne surtout des hommes jeunes (entre 12 et 39 ans), les symptômes survenant typiquement dans les trois jours après la deuxième injection du vaccin.

En période épidémique, on a mesuré que la probabilité d’avoir une myocardite après une vaccination anti-Covid-19 par ARNm est quatre fois moindre que lors d’une infection par le SARS-CoV-2. Pour fixer les idées, selon le CDC américain, si l’on vaccine un million d’hommes âgés de 12 à 29 ans avec deux doses de vaccin à ARNm, environ 47 seront atteints d’une myocardite ou d’une péricardite, tandis que l’on évite 560 hospitalisations, 138 admissions en soins intensifs et 6 morts dues à la Covid-19. Ainsi, à l’exception des enfants de moins de 12 ans chez lesquels le rapport bénéfice-risque du vaccin n’est pas encore connu, même dans une population à risque de myocardite post-vaccinale, le bénéfice de la vaccination reste majeur.

Mécanisme, tableau clinique et analyse histologique, mécanisme

Des myocardites avaient déjà été observées lors des vaccinations de masse, notamment lors des campagnes de vaccination antivariolique. Cet effet secondaire n’est donc pas spécifique de la vaccination par ARNm.
Dans le cas du vaccin anti-SARS-CoV-2, le mécanisme de l’atteinte cardiaque n’est pas connu. S’agit-il d’une réaction inflammatoire non spécifique ? Ou bien d’une atteinte par similitude antigénique entre la protéine Spike du SARS-CoV-2 et une protéine non connue du myocarde. 

La publication de huit cas de myocardites post-vaccinales en juin 2021 dans la revue Circulation a permis de préciser le tableau clinique. Il s’agissait de huit patients de sexe masculin âgés de 21 à 56 ans, qui avaient eu des douleurs thoraciques précocement après l’administration d’un vaccin à ARNm, survenant dans 7 cas sur 8 après la deuxième dose de vaccin. Une fièvre était survenue dans les 24 heures après vaccination pour cinq patients. La douleur thoracique était constante, invalidante, et avait débuté entre 2 à 3 jours après la vaccination. La troponine était augmentée dans tous les cas avec un pic le jour suivant l’hospitalisation. La recherche du SARS-CoV-2 était négative. A l’échocardiographie, il y avait une FEVG inférieure à 50 % chez 2 patients et 5 patients avaient des anomalies de la contraction segmentaire. A l’IRM cardiaque au gadolinium, il y avait un aspect en faveur d’un œdème myocardique, permettant de poser le diagnostic avec certitude. 

Le traitement a reposé sur des anti-inflammatoires non stéroïdiens pour 3 patients, de la colchicine pour 2 patients, de la cortisone pour 2 patients et 3 patients n’ont pas reçu de traitement. Les patients ont dû s’abstenir de compétition sportive pendant une période de 3 à 6 mois avec une nouvelle évaluation avant la reprise sportive.

Fin septembre 2021, ont été publiées deux observations de myocardites post-vaccinales avec confirmation histologique (ce qui est rare) dans le New England Journal of Medicine (NEJM). La première a concerné une patiente de 45 ans, vaccinée par une première dose de vaccin Pfizer (commercialisé sous le nom de Corminaty), 10 jours auparavant et qui a ressenti une dyspnée. Au bilan, il y avait une tachycardie, une dysfonction VG (FEVG à 20 %) et une élévation de la troponine. A la biopsie endomyocardique, il y avait un infiltrat inflammatoire avec lymphocytes T, lymphocytes B, macrophages, éosinophiles et cellules plasmatiques. Un traitement classique de l’insuffisance cardiaque avec soutien inotrope et corticothérapie a été associé à une sortie de l’hôpital 7 jours après l’admission avec, à ce moment-là une FEVG à 60 %. 

La deuxième observation était dramatique et a concerné un homme de 42 ans ayant eu une dyspnée et des douleurs thoraciques 15 jours après la deuxième injection d’un vaccin Moderna. A l’échocardiographie, il y avait une dysfonction biventriculaire avec une FEVG à 15 % et le patient est décédé 3 jours après son admission hospitalière. A l’autopsie, il y avait une myocardite biventriculaire avec un infiltrat non spécifique comparable à l’examen histologique de la patiente précédente.

Cas particulier du vaccin Moderna

La pharmacovigilance est très efficace dans les pays scandinaves et c’est la Suède qui avait, la première, rapporté 440 cas de narcolepsie post-vaccination anti H1N1.

En Suède, l’agence du médicament a recensé 34 cas de myocardites et 11 péricardites après l’injection de 1,8 million de doses de vaccin Moderna alors qu’à l’issue de 10,6 millions de doses du vaccin Pfizer, n’ont été enregistrés que 75 cas de myocardites et 44 cas de péricardites. Comme ces événements surviennent chez des hommes jeunes, la Suède puis les pays scandinaves, ont interdit la vaccination par le Moderna en dessous de 30 ans. 

En France, l’étude Epi-Phare a confirmé le risque de survenue de rares cas de myocardites d’évolution favorable. Dans la population de moins de 30 ans, ce risque est 5 fois moindre pour le vaccin Pfizer par rapport au vaccin Moderna (100 microg) chez les 12-29 ans. La HAS recommande donc maintenant l’utilisation du seul vaccin Pfizer, qu’il s’agisse de primovaccination ou de rappel en dessous de l’âge de 30 ans.

Pour l’instant le vaccin Moderna ne doit plus être utilisé en dessous de 30 ans. Dans le futur et en fonction des résultats des études c’est la demi-dose de Moderna qui pourrait être utilisée en dessous de 30 ans.

Hypertension artérielle, troubles du rythme cardiaque

Dans les rapports de la pharmacovigilance française, il y a des cas d’hypertension artérielle dans le profil d’effets indésirables des vaccins à ARN anti-Covid-19 et 1 500 cas de trouble du rythme cardiaque ont été rapportés avec le vaccin Pfizer. Il est possible que ces troubles soient consécutifs à l’anxiété provoquée par la vaccination, mais peut être aussi au vaccin lui-même.

Cas particulier de l’enfant de moins de 12 ans

Mi-novembre 2021, la France n’a pas commencé à vacciner les enfants de moins de 12 ans, contrairement aux Etats-Unis et à Israël. Pour ces derniers, c’est le vaccin Pfizer qui a été choisi. Des résultats sur de grandes séries seront bientôt disponibles. Dans cette population particulière, la mesure de l’incidence des myocardites post-vaccinales est fondamentale dans l’évaluation du rapport bénéfice-risque. En effet, le bénéfice individuel du vaccin pour un enfant de moins de 12 ans est limité puisque ce virus tue moins en France que la méningite, les varicelles ou les rotavirus.

Les données concernant l’incidence des myocardites post-vaccinales chez les enfants de moins de 12 ans sont donc particulièrement attendues et détermineront l’utilisation de ce vaccin dans cette population. Aux Etats-Unis, la fréquence des myocardites chez les garçons de 12-15 ans (162 cas/million) est supérieure à celle observée chez les garçons de 16-17 ans (94 cas par million) ce qui est un mauvais signal. Si ce signal se confirmait en dessous de 12 ans, il est probable que les responsables français n’autoriseront pas la vaccination systématique dans cette population par le vaccin Pfizer.

En Conclusion

Les atteintes cardiaques liées aux vaccins anti-SARS-CoV-2 à ARNm sont des événements rares, beaucoup plus rares que les atteintes cardiaques liées au virus SARS-CoV-2, mais graves, et elles conduisent à une hospitalisation. 

Le mécanisme physiopathologique n’est pas encore connu, il peut s’agir d’une réaction immunitaire lymphoplasmocytaire non spécifique qui s’emballerait et qui atteindrait le cœur ou d’une parenté antigénique entre une protéine non connue du myocarde et le spike du SARS-CoV-2.

Du fait d’un plus grand nombre de myocardites induites, le vaccin Moderna n’est plus utilisé en dessous de 30 ans.

Chez l’enfant de 2 à 11 ans, du fait de l’existence de myocardites induites par les vaccins à ARNm, le rapport bénéfice-risque de la vaccination par le vaccin Pfizer est étroitement surveillé par les pays qui ont lancé la vaccination dans cette tranche d’âge. Actuellement, ce rapport est plutôt en faveur de la vaccination dans cette tranche d’âge aux Etats Unis. En France où la population pédiatrique est différente (moins d’obésité, meilleur accès aux soins) les études se poursuivent.


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Le Cardiologue n° 443 – Novembre-Décembre 2021


Quelques lectures pour approfondir vos connaissances et en particulier la dernière référence qui fait état des résultats d’ACST2. 

(1) Anne L Abbott, Stroke 2009;40:e573-e583

(2) Lars Marquardt, Stroke 2010;41:211-e17

(3) Anne G den Hartog, Stroke 2013;44:1002-1007

(4) Alison Halliday, Lancet Vol 398 September 18, 2021




Réflexions sur les sténoses carotidiennes

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Traitement de l’IC par les gliflozines : le point mi-2021

Que sait-on du bénéfice des gliflozines dans le traitement de l’insuffisance cardiaque mi-2021 ? Le point à partir d’une métaanalyse

TRAITEMENT
DE L’INSUFFISANCE CARDIAQUE

PAR LES GLIFLOZINES

LE POINT MI-2021

François Diévart. 

Secrétaire scientifique du Collège National des Cardiologues Français

Deux essais thérapeutiques contrôlés (ETC), les études DAPA-HF et EMPEROR-Reduced ont eu la puissance suffisante pour démontrer que les deux molécules qu’ils évaluaient contre placebo, respectivement la dapagliflozine et l’empagliflozine, toutes les deux à 10 mg/j, améliorent le pronostic, en matière de décès cardiovasculaire (CV) et d’hospitalisation pour insuffisance cardiaque (HIC), de patients ayant une insuffisance cardiaque à fraction d’éjection ventriculaire gauche réduite (IC FER). 

Ces deux molécules appartiennent à la classe des inhibiteurs de la SGLT2 – ou sodium/glucose cotransporteur 2 – protéine permettant la réabsorption du glucose par le tubule rénal proximal, classe  communément dénommée les gliflozines. L’effet sur la SGLT 2 a fait que ces médicaments ont initialement et principalement été développés pour le traitement du diabète de type 2 (DT2), un effet bénéfique dans l’insuffisance cardiaque ayant été découvert quasiment par hasard.

L’actualité de l’insuffisance cardiaque, mi-2021, est marquée par l’inclusion des gliflozines parmi les quatre traitements de première ligne de l’IC FER dans les recommandations de prise en charge de l’insuffisance cardiaque de la Société européenne de cardiologie et par l’obtention d’une AMM (autorisation de mise sur le marché) européenne pour les deux molécules évaluées, sans qu’elles ne disposent encore d’AMM et de remboursement spécifiques dans cette indication en France.

Afin de connaître les effets cliniques de ces traitements et le type de patients devant en tirer bénéfice, plusieurs métaanalyses sont parues prenant en compte les ETC ayant évalué des gliflozines dans l’insuffisance cardiaque ainsi que de nombreuses analyses en sous-groupes de ces ETC. Ces travaux permettent de répondre à plusieurs questions et cet article s’appuiera principalement sur une métaanalyse parue en juillet 2021, ayant inclus 17 ETC ayant enrôlé 20 749 patients au total, car elle aborde de très nombreuses questions (1) ainsi que sur un éditorial paru en 2021 dans la revue Circulation (2).

Que sait-on des effets cliniques des gliflozines dans l’IC FER ?

Dans l’IC FER, les gliflozines réduisent significativement (1), exprimés en valeur relative :

– de 27 % le risque de décès CV et d’HIC (HR = 0,73 ; IC95 = 0,68-0,78) ;

– de 32 % le risque d’HIC (HR = 0,68 ; IC95 = 0,62-0,74) ;

– de 18 % le risque de décès CV (HR = 0,82 ; IC95 = 0,73-0,91) ;

– et de 17 % le risque de décès toutes causes (HR = 0,83 ; IC95 = 0,75-0,91).

Des analyses complémentaires des études DAPA-HF et EMPEROR-Reduced ont montré que le bénéfice clinique des traitements en matière de réduction des décès CV et des HIC est significatif dès le premier mois de traitement.

Que sait-on du type de patients ayant une IC FER qui tirent un bénéfice clinique des gliflozines ?

En considérant le critère composé des décès CV et des HIC, l’effet des gliflozines en termes de réduction relative du risque (RRR) est homogène dans de nombreux sous-groupes de patients et paraît indépendant :

– de l’existence ou non d’un diabète : RRR = 28 % (RR = 0,72, IC95 = 0,67-0,78, p < 0,00001, I² = 0 %) en cas de diabète et RRR = 24 % (RR = 0,76 ; IC95 = 0,66-0,87, p  < 0,0001, I² = 0%, valeur de p pour la différence entre les sous-groupes = 0,60) en l’absence de diabète ;

– du type d’insuffisance cardiaque : en cas de FEVG comprise entre 40 et 50 %, la RRR est de 42 % (RR = 0,58 ; IC95 = 0,40-0,83, p = 0,003, I² = 2 %) et en cas de FEVG supérieure à 45 ou 50 % la RRR est de 27 % (RR = 0,73 ; IC95 = 0,59-0,91 ; p = 0,005 ; I² : 0 %). Il a été communiqué début juillet 2021 que, par rapport au placebo, l’empagliflozine réduit significativement le critère clinique principal chez des patients ayant une insuffisance cardiaque à fraction d’éjection préservée dans l’étude EMPEROR-Preserved ;

– de l’âge : RRR de 25 % chez les patients âgés de moins de 65 ans (RR = 0,75 ; IC95 = 0,65-0,86 ; p < 0,0001, I² = 0%) et de 28 % chez les patients âgés d’au moins 65 ans (RR = 0,72 ; IC95 = 0,65-0,81 ; p < 0,00001, I² = 0 %).

– du sexe : RRR de 30 % (RR = 0,70 ; IC95 = 0,57-0,86, p = 0,0007, I² = 13 %)  chez les femmes et de  26 % chez les hommes (RR = 0,74 ; IC95 = 0,65-0,84, p < 0,00001, I² = 25 %).

Les résultats sont de même nature pour le poids (selon que l’IMC est inférieur à 30 ou au moins égal à 30 kg/m²), la fonction rénale (selon que le DFG est compris entre 30 et 59 ou au moins égal à 60), les traitements associés (traitement ou pas par un agoniste des récepteurs aux minéralocorticoïdes ou par du sacubitril/valsartan) et selon la durée de l’étude (inférieure à 1,5 an ou au moins égale à 1,5 an).

Que sait-on des effets des gliflozines sur la fonction rénale des patients ayant une IC FER ?

En considérant l’évolution du débit de filtration glomérulaire (DFG) par rapport à ce qui est observé sous placebo, dans l’IC FER, les principaux éléments à prendre en compte sont les suivants :

– il y a une altération modique du DFG en début de traitement ;

– puis deux cas de figure se présentent en matière d’évolution de la pente du DFG à 1 an (voir figure 1) :

– soit le DFG revient à la valeur qu’il a sous placebo et évolue de la même façon, donc ni bénéfice ni altération,

– soit l’évolution du DFG se fait avec une pente nettement moins défavorable que ce qui est observé sous placebo et il y a donc une amélioration du DFG ;

– l’effet du traitement sur le DFG est indépendant de l’existence ou non d’un diabète.

Figure 1. Évolution du débit de filtration glomérulaire chez les patients ayant une insuffisance cardiaque et traités par une glifozine.

Ainsi, après une altération modérée initiale de la fonction rénale qui ne doit pas conduire à arrêter le traitement, l’effet des gliflozines sur la fonction rénale à moyen-long terme de patients ayant une IC FER est, soit neutre, soit bénéfique.

La différence entre ces deux types d’évolution constatée dans les ETC n’est pas encore comprise  et plusieurs hypothèses sont évoquées : différence entre les molécules, entre les patients pris en charge, différence de puissance des études ou hasard statistique, différences dans l’évaluation des critères selon la durée de l’étude…

Quoi qu’il en soit, il n’y a pas d’effet défavorable à long terme du traitement sur la fonction rénale.

EN SYNTHÈSE.

Dans l’insuffisance cardiaque à fraction d’éjection réduite, les gliflozines exercent un bénéfice clinique significatif sur les principaux critères pertinents : décès CV, décès toute cause et hospitalisation pour insuffisance cardiaque. Concernant l’ensemble décès CV et HIC, le bénéfice clinique est précoce, constaté dès un mois de traitement et paraît être un effet classe.

Ce bénéfice clinique est homogène dans l’ensemble des sous-groupes de patients et notamment qu’il y ait ou non un diabète : les gliflozines sont donc un traitement de l’insuffisance cardiaque, qui, accessoirement, diminuent l’HbA1c des patients ayant un diabète de type 2 mais pas celle des patients n’en ayant pas.

Les données disponibles indiquent qu’un bénéfice clinique est aussi obtenu dans l’insuffisance cardiaque à fraction d’éjection préservée.

Et tout cela, sans que l’on ne sache le mécanisme physiopathologique à l’origine de ce bénéfice.

RÉFÉRENCES BIBLIOGRAPHIQUES

1.  Gager GM et al. Cardiovascular Outcome in Patients Treated With SGLT2 Inhibitors for Heart Failure: A Meta-Analysis. Front Cardiovasc Med. 2021 Jul 14;8:691907. https://doi.org/10.3389/fcvm.2021.691907

2.  Carnicelli AP, Mentz RJ. Sodium-Glucose Cotransporter 2 Inhibitors in Patients With Heart Failure With Reduced Ejection Fraction: The Heart and Kidney Working Better Together. Circulation. 2021 Jan 26;143(4):322-325. https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.120.052048


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Le Cardiologue n° 441 – juillet-août 2021





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