4 août 2020

Le patient à risques

Coordination : P. Sabouret

Pierre Sabouret* 

Les dernières données épidémiologiques ont mis en évidence que, malgré les progrès réalisés dans le domaine de la prise en charge des patients, le taux de récidives d’événements cardiovasculaires majeurs demeure de l’ordre de 20 % à 5 ans après un syndrome coronarien aigu, que l’insuffisance cardiaque reste associée à une morbi-mortalité élevée, et que l’hypertension artérielle, grande pourvoyeuse de pathologies cardiovasculaires, demeure insuffisamment contrôlée, y compris en France.

L’apparente stagnation du pronostic des patients s’explique par plusieurs facteurs : le vieillissement de la population et la complexité de la prise en charge, liée aux comorbidités et pathologies associées, qui sont elles-mêmes des facteurs aggravants de morbi-mortalité, et sont souvent un frein à l’optimisation de la prise en charge thérapeutique chez des patients polypathologiques et polymédicamentés.

Face à ces nouveaux défis quotidiens, ce numéro du cardiologue vous propose trois axes principaux : la gestion des patients coronariens et de leurs comorbidités, la prise en charge de l’HTA résistante notamment chez nos patients âgés par le Pr Atul Pathak, et une mise au point sur la triple stratégie antithrombotique par le Pr Denis Angoulvant avec les résultats récents de l’étude AUGUSTUS, communiqués à l’ACC.

La prise en charge de l’hypertension artérielle a connu de récentes évolutions avec de nouvelles recommandations américaines, consécutives aux données majeures de l’étude SPRINT, et l’émergence de procédures interventionnelles pour les hypertensions résistantes, avec notamment les progrès constants dans le domaine de la dénervation rénale.

La situation clinique du patient présentant une Fibrillation Atriale doit bénéficier d’une revascularisation coronaire, programmée ou en urgence dans le cadre d’un syndrome coronaire aigu, est devenue fréquente et sa prise en charge complexe. Une synthèse sur les 3 grandes études randomisées,
REDUAL-PI, PIONEER et AUGUSTUS, et les données de grands registres nous permettra d’améliorer notre stratégie thérapeutique pour des patients à la fois à haut risque thrombotique mais aussi hémorragique.

Bonne lecture à tous en espérant que vous prendrez autant de plaisir à la lecture, que nous en avons eu à partager ces données avec vous.

 

 

* Président du comité scientifique du CNCF-Paris

 

 

A. Pathak, Ph. Leger, A. Sauguet, B. Honton – Toulouse

 

Comment définit-on l’HTA résistante ? L’hypertension (HTA)  est dite résistante au traitement lorsque ce dernier n’arrive pas à baisser la pression artérielle (PA) de consultation à moins de 140/90 mmHg en sachant que d’une part le mauvais contrôle de la PA est confirmé par la mesure ambulatoire de la PA (MAPA) ou bien l’automesure et d’autre part que l’adhésion au traitement est confirmée. 

Dans cette situation, il faut s’assurer de l’adhésion aux règles d’hygiène de vie, d’une prise en charge pharmacologique optimisée sous la forme au moins d’une trithérapie comportant un bloqueur du système rénine angiotensine aldostérone, un inhibiteur calcique et un diurétique thiazidique à la dose maximale tolérée. L’utilisation systématique de formes combinées permet de réduire le risque de pseudoresistance par manque d’adhésion. 

Enfin, les pseudo hypertensions et les formes secondaires d’HTA auront été au préalable exclues. La prévalence de cette situation, selon les définitions utilisées, oscille entre 5 et 30 % des patients hypertendus traités. Le recours à une définition plus stricte ramène la prévalence réelle à moins de 10 %. Ces patients sont à haut risque d’atteinte des organes cibles dont l’insuffisance rénale ou la survenue d’événements cardiovasculaire. [1,2]

 

C’est quoi la pseudo résistance ?  

 

Des causes qui doivent être éliminées avant de conclure à une HTA résistante, comme :

• Une mauvaise adhérence au traitement pharmacologique, c’est la cause la plus fréquente de pseudo résistance, puisqu’on estime que près de 50 % des patients dit résistants ne prennent pas les médicaments prescrits, cette prévalence est directement corrélée aux nombres de comprimés, d’où la proposition des recommandations de favoriser le plus souvent possible, les combinaisons fixes d’antihypertenseur. [3]

• Le phénomène de la blouse blanche est fréquent chez ces hypertendus résistants. Ainsi, le recours à la mesure en dehors du cabinet est crucial que ce soit avec l’automesure ou la MAPA pour confirmer le caractère résistant.

• Une technique de mesure de la PA inadéquate, avec un brassard inadapté, souvent trop petit par rapport à la circonférence du bras, peuvent conduire à une fausse élévation de la PA.

• Les calcifications de l’artère brachiale comme elles se voient chez les personnes âgées ou les insuffisants rénaux chroniques.

• L’inertie clinique, conduisant à l’absence d’augmentation des doses, ou le recours à des doses ou des combinaisons illogiques.

 

Il existe d’autres causes d’HTA résistante :

• Des facteurs environnementaux comme la prise de poids, l’obésité, la consommation d’alcool ou de sel excessive.

• La prise de médicaments vasoconstricteurs ou entraînant une rétention hydro sodée, avec une attention particulière pour les médicaments issus de plantes ou les drogues (cocaïne, stéroïdes anabolisants [cf tableau]).

• Les troubles respiratoires du sommeil.

• Les formes secondaires d’HTA.

• La présence d’une atteinte d’organe cible, en particulier l’insuffisance rénale chronique ou la rigidité artérielle accrue.

L’HTA résistante est associée à l’âge avancé (plus de 75 ans), le genre masculin, les patients noirs, une PA élevée lors du diagnostic de l’HTA, ou une PA au plus haut dans l’histoire du patient, des hospitalisations ou visites médicales itératives, la coexistence d’un diabète, d’une obésité, d’une atteinte des organes cibles, une insuffisance rénale ou un risque selon Framingham > 20 %.  [4,5]

 

Caractéristiques des patients avec une HTA résistanteEtiologie d’HTA secondaire résistanteMédicaments et substances augmentant la PA

PHENOTYPE

Sujet âgé (> 75 ans)

Obésité

Ethnie noire

Consommation excessive en sel

PA de base élevée et histoire d’une HTA non contrôlée de façon chronique

CAUSES FRÉQUENTES

Hyperaldostéronisme primaire

Sténose reno vasculaire

SAS

IRC

MÉDICAMENTS PRESCRITS 

CEP

Sympathomimétiques directs (vasoconstricteurs nasaux)

AINS

Cyclosporine

EPO

Stéroïdes

Certains médicaments du cancer, type anti VEGF

COMORBIDITÉS

Atteinte d’organe cible : HVG, IRC

Diabètes

Maladie athéroscléreuse 

HTA systolique isolée

Rigidité artérielle

CAUSES RARES

Phéochromocytome

Dysplasie fibromusculaire

Coarctation de l’Aorte

Maladie de Cushing

Hyperparathyroïdie

MÉDICAMENTS NON PRESCRITS

Drogues (cocaïne, amphétamine, stéroides anaboliques)

Consommation excessive de réglisse

Plantes médicinales (ephedra et ma huang) 

 

 

Diagnostic de l’HTA résistante

 

Le diagnostic d’une HTA résistante nécessite le recueil : 

D’une anamnèse comportant une information sur le mode de vie, le régime alimentaire (consommation d’alcool et de sel), l’exposition à des médicaments ou substances hypertensiogènes, une évaluation de la phase de sommeil.

• Du  type et de la posologie des antihypertenseurs.

• Des données de l’examen clinique à la recherche de l’atteinte des organes cibles et de signes évocateurs de cause d’HTA secondaire.

• Des données de MAPA ou d’automesure pour confirmer la résistance au traitement.

• D’une biologie pour dépister des anomalies hydroélectrolytiques (hypokaliémie), des FDR associés (diabètes) ou une altération de la fonction rénale.

• Du dosage médicamenteux pour éliminer l’adhesion faible au traitement.

Il faut screener les patients pour trouver des causes d’HTA secondaire en particulier l’hyperaldosteronisme primaire ou la maladie reno vasculaire surtout chez les sujets plus âgés ou avec une IRC. L’adhérence faible doit être évoquée mais son dépistage reste difficile. 

Certaines méthodes simples,  comme le recours à un questionnaire, sont des méthodes faciles à utiliser mais dont la pertinence reste limitée à l’opposé du dosage médicamenteux, qui constitue le gold standard mais dont l’utilisation en clinique quotidienne est difficile. Reste la possibilité de mesurer la PA après une prise médicamenteuse réalisée en face du médecin. 

C’est une procédure utilisée dans les essais cliniques mais toujours plus compliquée à mettre en place en routine.  [7-10]

Traitement de l’HTA résistante

Le traitement repose sur une modifications des règles d’hygiène de vie, essentiellement la réduction des apports sodés, l’arrêt des substances hypertensiogènes et l’ajout séquentiel de médicaments à la trithérapie bien conduite (bloqueur du SRAA + inhibiteur calcique + diurétique thiazidique). Idéalement le recours à des combinaisons fixes permet de réduire la charge médicamenteuse et améliorer l’adhésion au traitement. 

Les stratégies médicamenteuses additionnelles ont été peu étudiées. Le plus souvent, c’est le rajout d’un diurétique qui en réduisant la surcharge volumique permet d’optimiser le contrôle de la PA, souvent en association à une réduction des apports sodés, en particulier chez le patient IRC. Le contrôle de la PA peut s’obtenir en augmentant la dose du thiazide ou en switchant vers un diurétique plus puissant, par exemple l’indapamide ou la chlorthalidone. Lorsque le DFG < 30 ml/min c’est plutôt le recours à un diurétique de l’anse à la place des thiazides qui semble la solution la plus adéquate. En l’absence de contrôle de la PA,  sous une trithérapie bien conduite,  le recours à la spironolactone (jusqu’à la dose de 50 mg/j) [11] est l’option idéale au vu des données de l’essai PATHWAY et de plusieurs métaanalyses. [13-15] 

Le seul facteur limitant réside dans la survenue des effets indésirables anti androgéniques sous la forme de sensibilité mammaire, de gynécomastie (dans 6 % des cas) de dysfonction érectile ou d’irrégularités menstruelles. Enfin la balance bénéfice/risque  de la spironolactone  n’a pas été établie pour les patients ayant une dysfonction rénale (par principe de précaution elle est réservée aux patients avec un DFG > 45 ml/min et une kaliémie < 4,5 mmol/ l, deux paramètres qu’il conviendra de  surveiller après initiation et au moins une fois par an). 

Une alternative à la spironolactone (en raison d’effets indésirables) est l’eplerenone (50 à 100 mg/j). Quant à l’amiloride (10-20 mg/j) il est aussi efficace que la spironolactone pour réduire la PA mais nécessite le même mode de surveillance biologique. 

L’essai PATHWAY-2 a aussi exploré le bisoprolol (5 a 10 mg/j) et la doxazosine (4-8 mg/j). Aucun n’a été aussi efficace que la spironolactone mais ils ont tous les deux entraînés une réduction de la PA supérieure au placebo dans l’HTA résistante. Ils ont donc une place de choix quand la spironolactone n’est pas  tolérée.  Les vasodilatateurs directs comme l’hydralazine ou le minoxidil sont peu utilisés à cause des effets de rétention hydrosodée et tachycardie. 

De nouveaux médicaments sont en cours de développement (donneur de NO, antagoniste des récepteurs à la vasopression, inhibiteurs de l’aldo synthase, inhibiteurs de l’endopeptidase neutre ou antagoniste des récepteurs de l’endotheline) dans cette indication mais à ce jour trop loin encore de la mise sur le marché.

 

Conclusion

 

Le diagnostic de l’HTA résistante ne se pose qu’une fois le traitement pharmacologique optimisé et les situations de pseudo-résistance éliminées. Il importe avant le traitement d’identifier les profils patients davantage associés à un diagnostic d’HTA résistante et d’éliminer les causes secondaires ou médicamenteuses responsables de cette HTA résistante. La prise en charge repose sur l’éviction des facteurs environnementaux et la mise en route de la trithérapie validée à la bonne dose (bloqueur du SRAA + inhibiteur calcique + diurétique thiazidique). Lorsque le contrôle de la PA n’est pas obtenue le recours à un antagoniste des récepteurs au mineralocorticoïde peut s’avérer nécessaire .

 

Références bibliographiques

[1] 2018 ESC/ESH Guidelines for the management of arterial hypertension. European Heart Journal (2018) 39, 3021-104  doi:10.1093/eurheartj/ehy339

[2] Daugherty SL, Powers JD, Magid DJ, Tavel HM, Masoudi FA, Margolis KL, O’Connor PJ, Selby JV, Ho PM. Incidence and prognosis of resistant hypertension in hypertensive patients. Circulation 2012;125:1635-42.

[3] Gupta P, Patel P, Strauch B, Lai FY, Akbarov A, Gulsin GS, Beech A, Maresova V, Topham PS, Stanley A, Thurston H, Smith PR, Horne R, Widimsky J, Keavney B, Heagerty A, Samani NJ, Williams B, Tomaszewski M. Biochemical screening for nonadherence is associated with blood pressure reduction and improvement in adherence. Hypertension 2017;70:1042-8.

[4] Myat A, Redwood SR, Qureshi AC, Spertus JA, Williams B. Resistant hypertension. BMJ 2012;345:e7473.

[5] de la Sierra A, Banegas JR, Segura J, Gorostidi M, Ruilope LM. Ambulatory blood pressure monitoring and development of cardiovascular events in high-risk patients included in the Spanish ABPM registry: the CARDIORISC Event study. J Hypertens 2012;30:713-9.

[6] Williams B. Resistant hypertension: an unmet treatment need. Lancet 2009;374:1396-8.

[7] Mantero F, Mattarello MJ, Albiger NM. Detecting and treating primary aldosteronism: primary aldosteronism. Exp Clin Endocrinol Diabetes 2007;115:171-4.

[8] Fagard RH. Resistant hypertension. Heart 2012;98:254-61.

[9] Laurent S, Schlaich M, Esler M. New drugs, procedures, and devices for hypertension.

Lancet 2012;380:591-600.

[10] Vrijens B, Vincze G, Kristanto P, Urquhart J, Burnier M. Adherence to prescribed antihypertensive drug treatments: longitudinal study of electronically compiled dosing histories. BMJ 2008;336:1114-7.

[11] Oxlund CS, Henriksen JE, Tarnow L, Schousboe K, Gram J, Jacobsen IA. Low dose spironolactone reduces blood pressure in patients with resistant hypertension and type 2 diabetes mellitus: a double blind randomized clinical trial. J Hypertens 2013;31:2094-102.

[12] Williams B, MacDonald TM, Morant SV, Webb DJ, Sever P, McInnes GT, Ford I, Cruickshank JK, Caulfield MJ, Padmanabhan S, Mackenzie IS, Salsbury J, Brown MJ, British Hypertension Society programme of Prevention And Treatment of Hypertension With Algorithm based Therapy (PATHWAY) Study Group. Endocrine and haemodynamic changes in resistant hypertension, and blood pressure responses to spironolactone or amiloride: the PATHWAY-2 mechanisms substudies. Lancet Diabetes Endocrinol 2018;6:464-75.

[13] Liu L, Xu B, Ju Y. Addition of spironolactone in patients with resistant hypertension: a meta-analysis of randomized controlled trials. Clin Exp Hypertens 2017;39:257-63.

[14] Zhao D, Liu H, Dong P, Zhao J. A meta-analysis of add-on use of spironolactone in patients with resistant hypertension. Int J Cardiol 2017;233:113-7.

[15] Wang C, Xiong B, Huang J. Efficacy and safety of spironolactone in patients with resistant hypertension: a meta-analysis of randomised controlled trials. Heart Lung Circ 2016;25:1021-30.

Adeline Basquin (Rennes)

 

LeEs patients présentant un syndrome coronarien aigu (SCA) avec ou sans revascularisation doivent bénéficier d’une double antiagrégation plaquettaire par aspirine et inhibiteur des récepteurs P2Y12. La gestion au quotidien et le suivi de ces patients deviennent de plus en plus complexes chez nos patients, qui, via les progrès réalisés lors des dernières décennies, sont de plus en plus âgés et présentent souvent des comorbidités, qui rendent l’évaluation de la balance bénéfices-risques du maintien de la Bithérapie AntiAgrégante Plaquettaire (BAAP) délicate. Les essais randomisés récents, ainsi que les données de larges registres, nous ont apporté un éclairage sur la durée optimale de la BAAP chez ces patients complexes, afin d’optimiser leur prise en charge, en réduisant les événements ischémiques sans les surexposer à des hémorragies graves.

Par les progrès réalisés au cours de ces dernières décennies sur la prise en charge des patients cornariens, leurs caractéristiques ont évolué : ils sont à présent plus âgés, avec une plus grande fragilité générale, et cumulent souvent les comorbidités, liées à leurs facteurs de risque associés (tabagisme, diabète notamment). Leur prise en charge est devenue plus complexe et une collaboration multidisciplinaire semble plus que jamais indispensable pour améliorer leur pronostic et leur qualité de vie.

 

Introduction

 

Les dernières recommandations européennes constituent un guide pratique pertinent pour nous guider sur le choix et la durée de la Bithérapie AntiAgrégante Plaquettaire (BAAP). [1-4] L’Aspirine demeure la pierre angulaire en prévention secondaire au long cours. Les inhibiteurs des récepteurs P2Y12 (i.e. Clopidogrel, Prasugrel or Ticagrelor) sont complémentaires de son action, avec des bénéfices démontrés depuis l’étude CURE en 2001. Ils sont indiqués dans le post SCA pour les 3, seul le Clopidogrel ayant l’indication de la revascularisation programmée par stent (PCI : Percutaneous Coronary Interventions), avec l’étude ALPHEUS en cours pour valider le Ticagrelor le permier mois post PCI. Les mécanismes d’action des AAP sont résumés dans le tableau 1 et la figure 1. / Ticagrelor et le Prasugrel ont démontré une efficacité supérieure au Clopidogrel sur la survenue d’événements ischémiques dans deux études majeures (TRITON-TIMI 38 et PLATO), qui font d’eux les inhibiteurs des P2Y12 à utiliser préférentiellement dans les SCA revascularisés par stents. [1,2] Le Ticagrelor a un spectre plus large que le Prasugrel, puisqu’il a également montré sa supériorité versus Clopidogrel chez les patients coronariens traités médicalement ou pontés.

 

Tableau 1. Traitements antiagrégants plaquettaires recommandés selon les recommandations de l’ESC [2, 111]

AgentDose de charge (mg)Dose d’entretien (mg/j)Revascularisation coronaire-recommandations ESC (2018) [112] (classe et niveau de recommandations)Recommandations ESC-DAPT (2017) [4, 111] (classe et niveau de recommandations)
Aspirine150-300 75-100Après revascularisation par stent(s), un traitement au long cours par l’Aspirine en monothérapie est recommandé (IA)Après un SCA et une BAAP d’une durée variable, un traitement par Aspirine de 75-100 mg est recommandé au long cours (IA)
BAAP (Aspirine + inhibiteur des P2Y12 )    
Ticagrelor18090×2Patients avec SCA, quel que soit le pré-traitement et la stratégie de revascularisation ou non (IB)Patients avec SCA, pour tous les profils de patients exceptés contre-indications (IB)
Prasugrel6010 (5 pour les patients < 60 kg)Patients qui n’ont pas reçu de pré-charge et devant être revascularisés par stents coronaires (IB)Patients sans précharge et revascularisés par stents coronaires sauf contraindications (AIT,AVC, âge > 75 ans, poids < 60 kg) [IB]
Clopidogrel300-60075Patients coronariens stables, revascularisés par angioplastie programmée, ou patients avec SCA lorsque le Prasugrel ou le Ticagrelor sont contre-indiqués (IB) Patients coronariens stables bénéficiant d’un stent coronaire, ou patients présentant un SCA ayant une contre-indication au Prasugrel ou au Ticagrelor, patients fibrinolyses, patients avec une indication à un traitement anticoagulant oral (IB).

 

Figure 1. Mécanismes d’action des antithrombotiques.

5HT : 5-hydroxytryptamine – ADP : adenosine diphosphate – ATP : adenosine triphosphate – GP : glycoprotein – GPVI : glycoprotein VI – PAR : protease-activated receptor – TP : thromboxane – TRA : thrombin antagonist receptor.

 

Si le choix des inhibiteurs des P2Y12 est bien établi, la durée optimale de la BAAP s’avère plus complexe à établir [1,2,4]). La durée habituellement recommandée était de 12 mois après un SCA, et de 6 mois après une PCI programmée. Cette durée peut à présent être raccourcie à 6 mois, 3 mois voire un mois si le risque hémorragique est élevé, et/ou s’il y a nécessité d’une intervention chirugicale rapide, ou bien encore s’il y a une indication à un traitement par anticoagulant oral (ACO). [5-11]

La prolongation de la BAAP au-delà d’un an a été évaluée dans plusieurs études randomisées, et s’avère une option potentielle chez les patients à haut risque ischémique de par leur anatomie coronarienne (lésions complexes, stents multiples sur des lésions de petit diamètre ou situées sur des bifurcations) et/ou leurs caractéristiques cliniques (persistance du tabagisme, récidives ischémiques, diabète), et à faible risque hémorragique ainsi que l’ont souligné les dernières recommandations européennes (Valgimigli, 2017 #260).  Ces mêmes recommandations soulignent que le score PRECISE-DAPT, pour estimer le risque hémorragique dès l’hôpital et raccourcir le traitement, et le score DAPT, pour prolonger éventuellement le traitement au delà d’un an, sont des outils utiles à la décision.

L’approche est donc désormais personnalisée et un menu « à la carte » doit être décidé, en partageant la décison avec le patient et ses proches, après avoir exposé les risques et bénéfices des traitements antiagrégants plaquettaires.

 

Qui sont ces patients complexes rencontrés en cabinet de cardiologie ?

 

L’optimisation des patients reste un enjeu quotidien du cardiologue, puisque les patients définis comme « stables » ont un taux moyen d ‘événements cardiovasculaires de l’ordre de 20 % à 5 ans de suivi.  Cette stabilité clinique n’est donc qu’apparente, raison pour laquelle les maladies cardiovasculaires restent la première cause de mortalité dans les pays industrialisés. [23] Le choix et la durée des traitements antithrombotiques devient de plus en plus complexes avec les données récentes tendant à raccourcir la durée, mais basées sur des populations à faible risque ischémique, et des patients qui présentent des comorbidités qui augmentent à la fois le risque ischémique et le risque hémorragique (patients avec insuffisance rénale, patients polyartériels…). [16,17] 

 

Faut il prolonger au delà d’un an la bithérapie antiagrégante plaquettaire (BAAP) ?

 

Trois études ont évalué l’intérêt d’une prolongation de la bithérapie antiagrégante plaquettaire : CHARISMA, DAPT study et PEGASUS.
Les enseignements principaux de ces études peuvent être résumés ainsi : la prolongation de la BAAP permet une réduction des événements ischémiques par rapport au placéno (IDM mais aussi AVC dans PEGASUS), avec un surcroit d’hémorragies majeures (plus marquées sous Prasugrel et Ticagrelor), sans bénéfice sur la mortalité totale, avec au contraire un signal d’alarme dans la DAPT study, où la mortalité non cardiovasculaire est augmentée, probablement par un excès hémorragique, bien que les publications ancillaires ne le démontrent pas formellement. Le score PRECISE DAPT à l’initiation de la BAAP peut constituer une aide à la décision sur la durée, en identifiant les patients fragiles à risque hémorragique élévé. Le raccourcissement de la durée de la BAAP diminue évidemment le risque hémorragique, la désescalade avec passage des inhibiteurs puissants des récepteurs P2Y12 vers le Clopidogrel ou arrêt rapide de l’Aspirine peut être proposée sur la base d’études récentes
(TROPICAL ACS, STOP DAPT 2) chez des patients à faible risque ischémique. A l’inverse, le score DAPT peut être utilisé pour justifier une prolongation de la BAAP chez les patients à risque ischémique élevé, en gardant à l’esprit que cette attitude est validée par les recommandations européennes mais pas (encore) par l’HAS.

 

Les patients coronariens insuffisants rénaux

 

Environ 30 à 40 % des patients coronariens présentent une insuffisance rénale, qui constitue un facteur de risque pronostic en analyse multivariée. [24] Le choix des traitements antithrombotiques est difficile, car ces patients ont à la fois un surrisque thrombotique et hémorragique via des mécanismes physiopathologiques variés : la présence de particules urémiques chez les patients insuffisants rénaux terminaux augmentent le risque thrombotique, alors que l’augmentation du temps d’élimination rénale et la polymédication, souvent présente chez ces patients, augmentent le risque hémorragique. Une clairance basse est un des éléments du score de risque hémorragique PRECISE DAPT et incite à un raccourcissement de la BAAP.

La balance bénéfices risques des patients présentant une insuffisance rénale modérée a été précisément évaluée dans les études TRITON-TIMI 38 [25] et PLATO [26]. Dans TRITON, le Prasugrel en post-SCA s’est avéré supérieur au Clopidogrel, y compris en cas d’insuffisance rénale modérée. Dans l’étude PLATO, le Ticagrelor s’est avéré supérieur au Clopidogrel (HR = 0,84, IC95 = 0,5-0,94 ; p = 0,0025), y compris chez les 3 237 patients avec une clairance de la créatinine < 60 mL/min (HR = 0,77, IC95 = 0,65-0,90 ; Pinteraction = 0,13), avec des taux similaires d’hémorragies. Les inhibiteurs des P2Y12 les plus récents sont donc à privilégier dans l’insuffisance rénale modérée, alors que la BAAP doit être courte et le Clopidogrel privilégié pour les autres stades d’insuffisance rénale. 

Concernant les bloqueurs du Système Rénine Angiotensine (SRA), les recommandations européennes préconisent leur emploi en cas d’insuffisance rénale modérée, en surveillant la fonction rénale vers J10 à chaque titration, une augmentation de 20 % de la créatininémie étant tolérée, en diminuant les diurétiques de l’anse ou thiazidiques avant la titration. L’insuffisance rénale expose à des difficultés d’augmentation des traitements pour atteindre les doses cibles, et expose à des dyskaliémies ou insuffisance rénale aigue, notamment  en cas d’introduction des inhibiteurs des récepteurs aux minéralocorticoides (spironolactone pour l’étude RALES, éplérénone dans l’étude EPHESUS).  L’insuffisance rénale modérée ne constitue pas un frein à l’emploi de statines puissantes à fortes doses. Des statines puissantes à doses moyennes sont cependant préconisées pour les insuffisances rénales plus évoluées, d’autant plus que les patients ont un faible poids (< 60 kg) et/ou sont agés (> 75 ans). Le dosage des CPK n’est pas systématique mais est recommandé dans le cas particulier de ces patients fragiles, notamment avec les statines puissantes et à doses élevées.

 

Tableau 2. Durée optimale de la BAAP chez les patients complexes. Adapté de Eisen et al. [113]

Facteurs≤ 12 mois de BAAP≥ 12 mois de BAAP
Facteurs liés aux patients

• Revascularisation programmée

• Antécédents d’hémorragie majeure

• Risque élevé de saignements

• Poids < 50 kg • Age > 85 ans

• Nuisance bleeding persistant

• Score PRECISE DAPT > 25

• Présence d’un diabète

• Insuffisance rénale (modérée)

• Antécédents de thrombose de stents

• Evénements ischémiques récurrents

• Lésions coronaires diffuses

• Atteinte polyartérielle (carotides, AOMI)

• Score DAPT > 2 et/ou facteurs de risque mal contrôlés (tabagisme persistant, HbA1c > 7 %, LDL-C > 0,70 g/l, PA > 140/90 mmHg en consultation, > 135/85 mmHg en automesures).

Facteurs liés à l’anatomie coronaire

• Lésion courte

• Lésion monotroculaire

• Lésions longues, irrégulières

• Artères de petit diamètre (eg 1,5 mm)

• Lésions de bifurcation

• Anatomie complexe : lésions multiples, étendues, sur bifurcations.

• Atteinte du Tronc Commun Gauche

• Autres atteintes proximales (IVA et/ou Circonflexe proximale)

Facteurs liés aux stents• Stents de deuxième génération

• Stents de première génération

• Stents longs

• Stents multiples

 

 

Les patients âgés

 

Les patients âgés sont par définition âgés de plus de 75 ans actuellement. Ils représentent environ 30 à 40 % des patients coronariens suivis en ambulatoire en cardiologie libérale. Ces patients coronariens cumulent souvent les comorbidités ou pathologies associées, et ont fréquemment une insuffisance rénale et hépatique. Les comorbidités sont souvent responsables d’une part importante de la mortalité et incitent à une prise en charge multidisciplinaire. 

L’importance de l’approche globale a été récemment soulignée par les données de l’étude ODYSSEY Outcomes, dans laquelle la mortalité totale était réduite de façon significative, alors qu’il existait une tendance favorable mais non significative sur la mortalité CV et coronaire. Une publication complémentaire a montré une moindre mortalité liée aux infections pulmonaires sous Alirocumab, traduisant une moindre fragilité globale de ces patients. 

De même, dans le domaine de la fibrillation atriale, le registre
GARFIELD a retrouvé un rôle important de la BPCO et de l’insuffisance rénale dans les événements graves des patients, alors que ces deux paramètres ne font pas partie du score CHADSVasc, argument plaidant là encore pour une approche globale et pas uniquement cardiovasculaire.

Concernant les antiagrégants plaquettaires, les patients dit « âgés » de plus de 65 ans (n = 6 208) bénéficiaient de la BAAP dans les études CURE et PLATO, alors que dans TRITON-TIMI 38 trial, [25] les patients de plus de 75 ans avaient un surrisque hémorragique sous Prasugrel 10 mg. Par conséquent, l’agence européenne du médicament recommande le Prasugrel à 5 mg/j (non disponible en France) ou le Clopidogrel 75 mg. [31] Aux Etats-Unis, la Food and Drug Administration (FDA) déconseille le Prasugrel. [32] Le Ticagrelor peut être utilisé en tenant compte du surrisque hémorragique lié à la fragilité intrinsèque des patients âgés. 

Le maniement des IEC, des statines et des bêtabloquants est également plus difficile compte tenu des polymédications, et des interactions médicamenteuses fréquentes. La balance bénéfices risques des anticoagulants est en faveur de leur usage chez les patients âgés en Fibrillation Atriale, les AOD (Anticoagulants Oraux Directs) devant être préférés aux AVK, sauf préférence du patient, en étant attentif à la clairance de la créatininémie sur la formule de Cockroft. 

Les porteurs de valves mécaniques doivent rester évidemment sous AVK (la Coumadine étant l’AVK de référence). 

L’introduction des antiparkinsoniens doit être l’objet d’attention particulière avec le risque d’hypotension orthostatique, souvent sous estimé par les praticiens.

 

La coronaropathie chez la femme 

 

La maladie coronaire débutait classiquement chez la femme 10 ans après l’homme. [39] Les femmes sont classiquement plus âgées, avec plus de pathologies associées, un faible poids, avec une insuffisance rénale plus souvent présente, avec une atteinte diffuse sur des artères sinueuses et de petit calibre. [40-43] La présentation clinique est plus souvent atypique et le diagnostic et la prise en charge par conséquent sont plus tardifs. [44-45] Les femmes sont généralement plus à risque thrombotique et hémorragique, et bénéficient moins souvent des traitements validés, avec souvent des posologies basses. [46-47] 

Les études de TRITON, PLATO et PRODIGY n’ont pas montré de différences d’événements en fonction du sexe des patients.

Les recommandations européennes de 2017 sur la BAAP ont insisté sur le fait que les bénéfices des traitements étaient similaires entre les sexes, et qu’une attention pariculière devait être portée sur le risque cardiovasculaire des femmes, souvent sous-estimé par les médecins et par les patientes elles-mêmes. Des progrès restent à accomplir pour le diagnostic précoce et une prise en charge invasive des femmes en cas de SCA. [4,43,54,55]

Le traitement par statines est identique à celui de l’homme : statines puissantes à fortes doses pour une amplitude de baisse du LDL-C d’au moins de 50 %, avec un objectif en dessous de 0,70 g/l, sans limite inférieure actuellement définie. Les statines à fortes doses seront utlisées plus prudemment chez les patientes de plus de 75 ans, d’autant que leur poids sera faible, et qu’elles présentent une insuffisance rénale. La titration de l’ensemble des traitements est également recommandée, même si elle expose à des effets indésirables à gérer plus fréquemment chez des patientes âgées et donc fragiles.

 

Conclusion

 

Le cardiologue libéral est confronté à la prise en charge de patients de plus en plus complexes de par leur vieillissement et les comorbidités associées. L’introduction et le maintien des traitements validés sont fondamentaux sur le pronostic à long terme, et nécessitent une décision partagée avec le patient, son entourage et les autres professionnels de santé. Une optimisation du parcours de soins devrait permettre de réduire les réhospitalisations encore trop fréquentes, améliorant le pronostic et la qualité de vie des patients sur le long-terme.

 

 
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D. Angoulvant – Tours

 

L’association fa et maladie coronaire est fréquente et expose les patients au triple risque ischémique, cardioembolique et hémorragique. La prise en charge simultanée chez un patient d’une maladie coronaire et d’une Fibrillation Atriale (FA) est une situation fréquente. Environ 30 % des patients en FA présentent une maladie coronaire et une FA est observée chez 5 à 8 % des patients revascularisés par angioplastie coronaire. [1,2] La gestion du traitement antithrombotique est complexe chez ces patients puisque la bithérapie antiagrégante, efficace pour prévenir le risque de récidive ischémique et notamment la thrombose de stent, est peu efficace sur le risque cardioembolique lié à la FA. [3] A l’inverse les traitement anticoagulants oraux, efficaces sur la prévention du risque cardioembolique, sont peu performants en matière de prévention du risque ischémique lié à la maladie coronaire et à la thrombose de stent. [4] Les patients sont exposés à triple risque : risque ischémique lié à la maladie coronaire, risque cardio embolique lié à la FA et risque hémorragique lié à l’association de ces molécules antithrombotiques. [5]

 

Les recommandations privilégient la trithérapie de courte durée

 

Les recommandations 2018 de la Société Européenne de Cardiologie précisent que dans cette situation le traitement antithrombotique devrait associer pendant au moins un mois une trithérapie associant un anticoagulant oral, en préférant les Anticoagulants Oraux Directs aux antivitamines K, à une bithérapie associant Aspirine et Clopidogrel. [6] Ces recommandations ont été formulées d’après les résultats de plusieurs essais cliniques testant différentes stratégies chez des patients ayant une indication de traitement anticoagulant au long cours pour une FA traitée par angioplastie coronaire. 

 

Les études cliniques montrent la supériorité des Anticoagulants Oraux Directs sur les antivitamines K (AVK) en termes de contrôle du risque hémorragique et questionnent la place de l’Aspirine

 

Les premières études ne concernaient que les AVK et cherchaient à minimiser le risque hémorragique en diminuant ou en raccourcissant la charge thérapeutique. L’étude WOEST publiée en 2013 est une des premières à tester différentes stratégies chez ces patients. Il s’agissait d’un essai randomisé en ouvert comparant Clopidogrel seul versus Clopidogrel + Aspirine chez 573 patients ayant une indication de traitement anticoagulant au long cours (70 % ayant une indication liée à la FA, 10 % liée à une prothèse valvulaire mécanique, le reste étant répartie entre anévrysme ventriculaire gauche, maladie thrombo-embolique veineuse, et fraction d’éjection ventriculaire gauche altérée). Dans cette étude seuls les AVK étaient utilisés. 

L’étude WOEST a été la première à suggérer que la stratégie sans Aspirine s’associait à une diminution significative des événements hémorragiques sans entraîner de surrisque ischémique. [7] 

L’étude ISAR-TRIPLE publiée en 2015 comparait deux durées de traitement par Clopidogrel : 6 semaines versus 6 mois, en plus de l’association AVK et Aspirine à faible dose au décours de l’implantation d’un stent actif chez 614 patients ayant une indication de traitement anticoagulant au long cours (85 % de FA). Cette étude qui testait la supériorité de la trithérapie courte concluait à l’absence de différence significative en termes de complications hémorragiques ou ischémiques entre les deux durées de trithérapie. [8]

L’arrivée des Anticoagulants Oraux Directs a été l’occasion de conduire des essais comparant ces nouvelles molécules aux AVK en association aux antiagrégants plaquettaires. L’étude REDUAL-PCI comparait la trithérapie classique associant AVK + bithérapie antiagrégante (Aspirine faible dose + un inhibiteur de P2Y12) avec deux stratégies de bithérapie associant un inhibiteur de P2Y12 avec Dabigatran 150 x 2/j ou Dabigatran 110 x 2/j. Il s’agissait d’une étude de supériorité sur les événements hémorragiques et de non-infériorité sur les événements ischémiques. 

Cette étude concluait à une diminution significative du risque hémorragique avec la bithérapie associant Dabigatran + inhibiteur de P2Y12 sans surrisque ischémique. [9] 

 

Figure. Combinaisons antithrombotiques testées dans les différentes études de référence chez les patients ayant une indication d’anticoagulation orale et de bithérapie antiagrégante.

AVK : antivitamine K – AOD : anticoagulants oraux directes.

 

L’étude PIONEER AF-PCI quant à elle comparait également la trithérapie classique AVK + bithérapie antiagrégante avec deux autres combinaisons : Rivaroxaban 15 mg/j + un inhibiteur de P2Y12 ou Rivaroxaban 2,5 mg x 2/j + bithérapie antiagrégante. Là encore le critère majeur de l’étude était un critère de supériorité sur les événements hémorragiques et l’étude a montré une diminution significative de ces événements dans les deux groupes Rivaroxaban en comparaison avec le groupe trithérapie. 

Dans cette étude, les événements ischémiques étaient un critère secondaire et il n’était pas observé de différence significative entre les groupes. [10] 

Ces deux études avaient en commun d’associer systématiquement la bithérapie antiagrégante par Aspirine et inhibiteur de P2Y12 à l’AVK ce qui a été un des facteurs pouvant expliquer le surrisque hémorragique observé avec cette stratégie. Ces deux études n’avaient pas la puissance nécessaire pour montrer une différence sur les événements ischémiques.

Une métaanalyse comparant trithérapie versus bithérapie chez ces patients a été publiée en 2018. Celle ci incluait les résultats de
REDUAL PCI et de PIONEER AF-PCI et concluait à un surrisque hémorragique significatif de la trithérapie sans différence sur les événements ischémiques : AVC, thrombose de stent, MACE et mortalité totale. [11]

En mars 2019, les résultats de l’étude AUGUSTUS répondent en partie à la question ouverte par l’étude WOEST sur la place de l’Aspirine dans cette combinaison antithrombotique . 

Dans cet essai prospectif randomisé, les patients ayant une indication d’anticoagulant pour FA et de bithérapie antiagrégante pour maladie coronaire recevaient tous un inhibiteur de P2Y12 et étaient randomisés selon un plan factoriel une première fois, en ouvert, entre Apixaban à la dose anticoagulante recommandée pour la FA et AVK. Ils étaient ensuite randomisés une deuxième fois, en double aveugle, entre Aspirine et placebo. 

Quatre groupes expérimentaux étaient ainsi constitués avec pour la première fois une randomisation de l’Aspirine en double aveugle. Il s’agissait d’une étude taillée pour démontrer la non-infériorité de l’Apixaban en comparaison aux AVK sur le critère des hémorragies. Dans un second temps, si la non-infériorité était retenue, la supériorité de l’Apixaban sur les AVK était testée. 

Cette étude atteint son critère majeur, à savoir une réduction significative des événements hémorragiques dans les stratégies associant Apixaban + antiangrégants plaquettaires, en comparaison aux stratégies utilisant AVK + antiagrégants plaquettaires. Une réduction significative du critère combinant décès et hospitalisation était observé dans le groupe recevant de l’Apixaban. 

Cette étude suggère également une diminution significative du risque de saignement dans les groupes ne recevant qu’une bithérapie associant un anticoagulant oral et du Clopidogrel. En ce qui concerne les événements ischémiques, il n’y avait pas de différence significative entre les groupes en dehors d’une réduction significative du nombre d’AVC observés dans le groupe Apixaban versus le groupe AVK : 13 versus 26. 

Un surcroit non statistiquement significatif de thrombose de stent était observé dans le groupe bithérapie sans Aspirine versus le groupe trithérapie : 21 versus 11. 

En pratique, cette étude valide la supériorité de la stratégie combinant Apixaban + bithérapie antiagrégante associant Aspirine et Clopidogrel versus antivitamine K avec la même bithérapie antiagrégante. Reste la question de l’indication du traitement par Aspirine qui était testée dans AUGUSTUS. Il faut remarquer que les patients étaient randomisés en moyenne 6 à 7 jours après le début de l’indication de bithérapie antiagrégante (syndrome coronarien aigu et/ou implantation de stent). 

Une bithérapie antiagrégante a donc vraisemblablement été prescrite dans l’intervalle et la question n’est pas tranchée concernant la durée du traitement par Aspirine, car si celle-ci majore clairement le risque hémorragique, on observe une tendance à plus de thrombose de stents en son absence. 

De plus l’existence d’une potentielle résistance au Clopidogrel pourrait être défavorable chez des patients sous bithérapie par anticoagulant oral + Clopidogrel seul. Le très faible nombre de patients ayant reçu des inhibiteurs de P2Y12 de nouvelle génération (Ticagrelor et Prasugrel) dans ces études ne permet pas de répondre quant au contrôle du risque hémorragique avec leur association en monothérapie antiagrégante aux Anticoagulants Oraux Directs. Rappelons que les recommandations de la Société Européenne de Cardiologie sont de ne pas utiliser le Ticagrelor ou le Prasugrel en cas de trithérapie associant anticoagulants oraux, Aspirine et inhibiteur de P2Y12. [6]

 

Que retenir en pratique en 2019

 

Concernant la stratégie anticoagulante, les données des études cliniques récentes sont très largement en faveur de l’utilisation des Anticoagulants Oraux Directs plutôt que des AVK en première intention chez les patients en FA ayant une indication de traitement anti-agrégant plaquettaire pour maladie coronaire. Ceci afin de minimiser le risque hémorragique. Concernant le choix de la molécule il semble logique de favoriser les doses dont l’efficacité a été testée dans la FA ce qui est le cas de l’Apixaban 5 mg x 2/j et du Dabigatran 150 mg x 2/j ou 110 mg x 2/j. En cas de trithérapie, l’Apixaban 5 mg x 2/j semble actuellement présenter le meilleur rapport-bénéfice risque. 

Concernant la stratégie antiagrégante, il semble raisonnable de proposer de conserver l’association Aspirine + Clopidogrel pour encadrer la procédure d’angioplastie et/ou la phase aiguë d’un syndrome coronarien. La durée de la bithérapie antiagrégante devant être dans l’idéale courte et adaptée à la fois au risque ischémique lié aux lésions coronaires et aux modalités de l’angioplastie, et au risque hémorragique estimé par le score HAS-BLED. [12] En cas de risque hémorragique élevé, il semble raisonnable de proposer une bithérapie dès la sortie de l’hôpital en privilégiant l’association anticoagulant orale directe et Clopidogrel.

Reste la question de la durée de la bithérapie associant l’anticoagulant oral et l’antiagrégant plaquettaire. Les recommandations actuelles sont de prolonger cette association pendant 12 mois puis de ne laisser que l’anticoagulant orale au long cours. Les données factuelles sont limitées en la matière et l’étude française AQUATIC, qui débutera en 2020, testera de façon prospective randomisée en double aveugle la poursuite ou non de l’Aspirine en plus du traitement anticoagulant orale après 12 mois de double inhibition chez les patients en FA.

 

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[12] Roldán V, Marín F, Manzano-Fernández S, Gallego P, Vílchez JA, Valdés M, et al. The HAS-BLED score has better prediction accuracy for major bleeding than CHADS2 or CHA2DS2-VASc scores in anticoagulated patients with atrial fibrillation. J Am Coll Cardiol. 2013 Dec 10;62(23):2199-204. 

 

Le Cardiologue n° 421 – avril 2019

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