3 décembre 2021

Que sait-on du bénéfice des gliflozines dans le traitement de l’insuffisance cardiaque mi-2021 ? Le point à partir d’une métaanalyse

TRAITEMENT
DE L’INSUFFISANCE CARDIAQUE

PAR LES GLIFLOZINES

LE POINT MI-2021

François Diévart. 

Secrétaire scientifique du Collège National des Cardiologues Français

Deux essais thérapeutiques contrôlés (ETC), les études DAPA-HF et EMPEROR-Reduced ont eu la puissance suffisante pour démontrer que les deux molécules qu’ils évaluaient contre placebo, respectivement la dapagliflozine et l’empagliflozine, toutes les deux à 10 mg/j, améliorent le pronostic, en matière de décès cardiovasculaire (CV) et d’hospitalisation pour insuffisance cardiaque (HIC), de patients ayant une insuffisance cardiaque à fraction d’éjection ventriculaire gauche réduite (IC FER). 

Ces deux molécules appartiennent à la classe des inhibiteurs de la SGLT2 – ou sodium/glucose cotransporteur 2 – protéine permettant la réabsorption du glucose par le tubule rénal proximal, classe  communément dénommée les gliflozines. L’effet sur la SGLT 2 a fait que ces médicaments ont initialement et principalement été développés pour le traitement du diabète de type 2 (DT2), un effet bénéfique dans l’insuffisance cardiaque ayant été découvert quasiment par hasard.

L’actualité de l’insuffisance cardiaque, mi-2021, est marquée par l’inclusion des gliflozines parmi les quatre traitements de première ligne de l’IC FER dans les recommandations de prise en charge de l’insuffisance cardiaque de la Société européenne de cardiologie et par l’obtention d’une AMM (autorisation de mise sur le marché) européenne pour les deux molécules évaluées, sans qu’elles ne disposent encore d’AMM et de remboursement spécifiques dans cette indication en France.

Afin de connaître les effets cliniques de ces traitements et le type de patients devant en tirer bénéfice, plusieurs métaanalyses sont parues prenant en compte les ETC ayant évalué des gliflozines dans l’insuffisance cardiaque ainsi que de nombreuses analyses en sous-groupes de ces ETC. Ces travaux permettent de répondre à plusieurs questions et cet article s’appuiera principalement sur une métaanalyse parue en juillet 2021, ayant inclus 17 ETC ayant enrôlé 20 749 patients au total, car elle aborde de très nombreuses questions (1) ainsi que sur un éditorial paru en 2021 dans la revue Circulation (2).

 

Que sait-on des effets cliniques des gliflozines dans l’IC FER ?

 

Dans l’IC FER, les gliflozines réduisent significativement (1), exprimés en valeur relative :

– de 27 % le risque de décès CV et d’HIC (HR = 0,73 ; IC95 = 0,68-0,78) ;

– de 32 % le risque d’HIC (HR = 0,68 ; IC95 = 0,62-0,74) ;

– de 18 % le risque de décès CV (HR = 0,82 ; IC95 = 0,73-0,91) ;

– et de 17 % le risque de décès toutes causes (HR = 0,83 ; IC95 = 0,75-0,91).

Des analyses complémentaires des études DAPA-HF et EMPEROR-Reduced ont montré que le bénéfice clinique des traitements en matière de réduction des décès CV et des HIC est significatif dès le premier mois de traitement.

 

Que sait-on du type de patients ayant une IC FER qui tirent un bénéfice clinique des gliflozines ?

 

En considérant le critère composé des décès CV et des HIC, l’effet des gliflozines en termes de réduction relative du risque (RRR) est homogène dans de nombreux sous-groupes de patients et paraît indépendant :

– de l’existence ou non d’un diabète : RRR = 28 % (RR = 0,72, IC95 = 0,67-0,78, p < 0,00001, I² = 0 %) en cas de diabète et RRR = 24 % (RR = 0,76 ; IC95 = 0,66-0,87, p  < 0,0001, I² = 0%, valeur de p pour la différence entre les sous-groupes = 0,60) en l’absence de diabète ;

– du type d’insuffisance cardiaque : en cas de FEVG comprise entre 40 et 50 %, la RRR est de 42 % (RR = 0,58 ; IC95 = 0,40-0,83, p = 0,003, I² = 2 %) et en cas de FEVG supérieure à 45 ou 50 % la RRR est de 27 % (RR = 0,73 ; IC95 = 0,59-0,91 ; p = 0,005 ; I² : 0 %). Il a été communiqué début juillet 2021 que, par rapport au placebo, l’empagliflozine réduit significativement le critère clinique principal chez des patients ayant une insuffisance cardiaque à fraction d’éjection préservée dans l’étude EMPEROR-Preserved ;

– de l’âge : RRR de 25 % chez les patients âgés de moins de 65 ans (RR = 0,75 ; IC95 = 0,65-0,86 ; p < 0,0001, I² = 0%) et de 28 % chez les patients âgés d’au moins 65 ans (RR = 0,72 ; IC95 = 0,65-0,81 ; p < 0,00001, I² = 0 %).

– du sexe : RRR de 30 % (RR = 0,70 ; IC95 = 0,57-0,86, p = 0,0007, I² = 13 %)  chez les femmes et de  26 % chez les hommes (RR = 0,74 ; IC95 = 0,65-0,84, p < 0,00001, I² = 25 %).

Les résultats sont de même nature pour le poids (selon que l’IMC est inférieur à 30 ou au moins égal à 30 kg/m²), la fonction rénale (selon que le DFG est compris entre 30 et 59 ou au moins égal à 60), les traitements associés (traitement ou pas par un agoniste des récepteurs aux minéralocorticoïdes ou par du sacubitril/valsartan) et selon la durée de l’étude (inférieure à 1,5 an ou au moins égale à 1,5 an).

 

Que sait-on des effets des gliflozines sur la fonction rénale des patients ayant une IC FER ?

 

En considérant l’évolution du débit de filtration glomérulaire (DFG) par rapport à ce qui est observé sous placebo, dans l’IC FER, les principaux éléments à prendre en compte sont les suivants :

– il y a une altération modique du DFG en début de traitement ;

– puis deux cas de figure se présentent en matière d’évolution de la pente du DFG à 1 an (voir figure 1) :

– soit le DFG revient à la valeur qu’il a sous placebo et évolue de la même façon, donc ni bénéfice ni altération,

– soit l’évolution du DFG se fait avec une pente nettement moins défavorable que ce qui est observé sous placebo et il y a donc une amélioration du DFG ;

– l’effet du traitement sur le DFG est indépendant de l’existence ou non d’un diabète.

Figure 1. Évolution du débit de filtration glomérulaire chez les patients ayant une insuffisance cardiaque et traités par une glifozine.

Ainsi, après une altération modérée initiale de la fonction rénale qui ne doit pas conduire à arrêter le traitement, l’effet des gliflozines sur la fonction rénale à moyen-long terme de patients ayant une IC FER est, soit neutre, soit bénéfique.

La différence entre ces deux types d’évolution constatée dans les ETC n’est pas encore comprise  et plusieurs hypothèses sont évoquées : différence entre les molécules, entre les patients pris en charge, différence de puissance des études ou hasard statistique, différences dans l’évaluation des critères selon la durée de l’étude…

Quoi qu’il en soit, il n’y a pas d’effet défavorable à long terme du traitement sur la fonction rénale.

EN SYNTHÈSE.

Dans l’insuffisance cardiaque à fraction d’éjection réduite, les gliflozines exercent un bénéfice clinique significatif sur les principaux critères pertinents : décès CV, décès toute cause et hospitalisation pour insuffisance cardiaque. Concernant l’ensemble décès CV et HIC, le bénéfice clinique est précoce, constaté dès un mois de traitement et paraît être un effet classe.

Ce bénéfice clinique est homogène dans l’ensemble des sous-groupes de patients et notamment qu’il y ait ou non un diabète : les gliflozines sont donc un traitement de l’insuffisance cardiaque, qui, accessoirement, diminuent l’HbA1c des patients ayant un diabète de type 2 mais pas celle des patients n’en ayant pas.

Les données disponibles indiquent qu’un bénéfice clinique est aussi obtenu dans l’insuffisance cardiaque à fraction d’éjection préservée.

Et tout cela, sans que l’on ne sache le mécanisme physiopathologique à l’origine de ce bénéfice.

RÉFÉRENCES BIBLIOGRAPHIQUES

1.  Gager GM et al. Cardiovascular Outcome in Patients Treated With SGLT2 Inhibitors for Heart Failure: A Meta-Analysis. Front Cardiovasc Med. 2021 Jul 14;8:691907. https://doi.org/10.3389/fcvm.2021.691907

2.  Carnicelli AP, Mentz RJ. Sodium-Glucose Cotransporter 2 Inhibitors in Patients With Heart Failure With Reduced Ejection Fraction: The Heart and Kidney Working Better Together. Circulation. 2021 Jan 26;143(4):322-325. https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.120.052048

Le Cardiologue n° 441 – juillet-août 2021

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